氨茶堿治療幼兔胎糞吸入綜合征的臨床觀(guān)察

劉先洋 武 榮▲ 詹 峰 李 娜 周海燕 代苗英

1.揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬淮安市婦幼保健院新生兒醫(yī)學(xué)中心，江蘇淮安 223002；2.安徽省滁州市第一人民醫(yī)院兒科，安徽滁州 239001

胎糞吸入綜合征（meconium aspiration syndrome，MAS）是導(dǎo)致新生兒呼吸衰竭和死亡的主要疾病之一。目前，MAS的治療主要是支持性的，還沒(méi)有找到具體的十分有效和安全的預(yù)防和治療的措施[1]。氨茶堿具有舒張氣道平滑肌、增強(qiáng)呼吸機(jī)的收縮力、興奮呼吸中樞、強(qiáng)心、利尿作用，還具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用。有研究提示氨茶堿可降低氣道對(duì)組胺的高反應(yīng)性，減少支氣管肺泡灌洗液中中性白細(xì)胞的數(shù)量，增加血中白細(xì)胞總數(shù)和血中中性白細(xì)胞的數(shù)量，減少肺組織蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的氧化修飾[2-3]。本研究在幼兔胎糞吸入模型上應(yīng)用氨茶堿，觀(guān)察其相關(guān)臨床參數(shù)的變化。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

健康日本大耳白兔18只，日齡20～30 d，雌雄不限，體重300～500 g。由安徽醫(yī)科大學(xué)動(dòng)物中心提供。

1.2 方法

1.2.1 胎糞制備 收集數(shù)名健康足月新生兒第一次胎糞，其母親無(wú)產(chǎn)前用藥史，也未接受除維生素K、紅霉素眼膏以外的藥物，胎糞未被尿液污染，真空冷凍干燥。研磨成粉末狀，用無(wú)菌生理鹽水稀釋成45 mg/mL 濃度的均勻胎糞懸混液，分裝-20℃保存，待用。

1.2.2 動(dòng)物分組 18只日齡20～30 d的健康日本大耳幼兔隨機(jī)分為三組，空白組（n=6），對(duì)照組（n=6），氨茶堿組（n=6）?？瞻捉M氣管插管后不灌胎糞，三組給予SIMV 模式通氣。

1.2.3 重度胎糞吸入動(dòng)物模型的建立[4]空白組和氨茶堿組幼兔均予仰臥位固定，連接心電監(jiān)護(hù)儀。開(kāi)放腋靜脈，持續(xù)予靜脈輸注 4∶1（葡萄糖∶鹽）混合液，以 6～8 mL/（kg·h）維持。均予氣管導(dǎo)管內(nèi)注入4 mL/kg的45 mg/mL 濃度胎糞混懸液，分2次注入，每次2 mL/kg，繼予3 mL 空氣注入并輕拍兔背部，確保胎糞均勻進(jìn)入支氣管及肺泡。15～30 min時(shí)測(cè)定動(dòng)脈血?dú)?，氧合指?shù)值下降至200 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）以下時(shí)，提示幼兔胎糞吸入綜合征模型制備成功。

1.2.4 氨茶堿的應(yīng)用方法 胎糞吸入綜合征模型制備成功后，氨茶堿組在胎糞灌入后0.5 h 和2.5 h 靜脈注射氨茶堿（2.0 mg/kg），氨茶堿用生理鹽水稀釋成 1∶10，并在 5 min 內(nèi)緩慢注入，空白組和氨茶堿組在同樣時(shí)間靜脈注射等量的生理鹽水。

1.2.5 呼吸機(jī)參數(shù)設(shè)定及調(diào)節(jié) 通氣模式為同步間歇指令通氣（SIMV），參數(shù)設(shè)定為 FiO2的初調(diào)值：0.5；觸發(fā)壓力：1 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa），吸氣峰壓（PIP）：12～20 cm H2O，呼氣末正壓（PEEP）為：2～3 cm H2O，呼吸頻率（RR）為30～40 次/min，吸氣時(shí)間（TI）為 0.3～0.5 s；參數(shù)的調(diào)節(jié)：以維持潮氣量正常范圍（6～8 mL/kg）、正常血氧飽和度（＞85%）及正常血?dú)庵禐闇?zhǔn)。

1.2.6 各項(xiàng)監(jiān)測(cè)指標(biāo)的監(jiān)測(cè) 通氣5 d后記錄心率（HR）、RR、動(dòng)態(tài)肺順應(yīng)性（Cydn）、平均氣道壓（MAP）。每一指標(biāo)記錄8次，得出均數(shù)。同時(shí)檢測(cè)血?dú)夥治鲋担?jì)算氧合指數(shù)（OI）和動(dòng)脈/肺泡氧分壓比值（a/APO2）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 13.0對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，三組間比較采用單向方差分析，兩組間比較采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

本實(shí)驗(yàn)中，氨茶堿組和對(duì)照組幼兔灌注胎糞后均達(dá)到模型制備標(biāo)準(zhǔn)，制備幼兔胎糞吸入模型穩(wěn)定，各組幼兔均存活至實(shí)驗(yàn)結(jié)束。

2.1 5 h時(shí)血?dú)庵底兓?/h3>

三組間動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）值比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=301.460，P＜0.05）；氨茶堿組和對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。三組間PH值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=0.651，P＞0.05）；氨茶堿組和對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。三組間動(dòng)脈血二氧化碳分壓（PaCO2）值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=0.089，P＞0.05）；氨茶堿組和對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。三組間OI值比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=110.300，P＜0.05）；氨茶堿組和對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。三組間a/APO2值比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=197.600，P＜0.05）；氨茶堿組和對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組5 h時(shí)RR、HR、MAP 和Cydn的變化

兩組間RR值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=0.260，P＞0.05）；兩組間HR值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=0.211，P＞0.05）；兩組間MAP值比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=6.826，P＜0.05）；兩組間Cydn值比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-3.101，P＜0.05）。見(jiàn)表2。

3 討論

MAS 病理生理機(jī)制復(fù)雜，吸入的胎糞引起氣道阻塞、化學(xué)性肺炎、肺血管收縮、肺泡表面活性物質(zhì)失活、細(xì)胞凋亡，胎糞致肺損傷后釋放大量細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)，并激活磷脂酶A2、腎素血管緊張素系統(tǒng)、補(bǔ)體系統(tǒng)和CD14，進(jìn)一步加重肺部炎性反應(yīng)[5-7]。

氨茶堿為黃嘌呤類(lèi)藥物，其藥理作用主要來(lái)自茶堿。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)氨茶堿具有舒張氣道平滑肌、增強(qiáng)呼吸機(jī)的收縮力、興奮呼吸中樞、強(qiáng)心、利尿等作用，還具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用[8]。茶堿可以減少人血單核細(xì)胞和肺泡巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α，抑制TNF-α的基因表達(dá)[9]和細(xì)胞因子的基因表達(dá)[8]。全身或氣管內(nèi)甲基黃嘌呤應(yīng)用[10]可以改善胎糞吸入性肺炎的肺功能。筆者曾經(jīng)在幼兔MAS模型上實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，氨茶堿組肺組織勻漿及肺泡灌洗液中的TNF-α、IL-8的含量較對(duì)照組低、濕干重比低、肺損傷評(píng)分低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示氨茶堿可以抑制胎糞所致的炎癥因子的釋放，減輕肺水腫和肺損傷[11-12]。

OI 和a/APO2 比值是衡量肺氧合功能的敏感指標(biāo)，OI值可反映氧氣經(jīng)肺進(jìn)入動(dòng)脈血的肺氧合障礙程度，而a/APO2比值可反映肺換氣功能。OI 和a/APO2值越大，說(shuō)明肺氧合功能越好。本次實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，氨茶堿組OI 和a/APO2值顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示胎糞吸入后應(yīng)用氨茶堿可以改善改善肺的氣體交換和氧合功能；在整個(gè)通氣過(guò)程中，本研究發(fā)現(xiàn)氨茶堿組的平均氣道壓均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示氨茶堿可擴(kuò)張支氣管，降低氣道峰壓和平均氣道壓，明顯改善重度胎糞吸入模型的呼吸參數(shù)。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，未發(fā)現(xiàn)氨茶堿對(duì)胎糞吸入模型的呼吸頻率和心率有明顯影響（P＞0.05）。

表1 三組間5 h時(shí)間點(diǎn)的氧合指數(shù)、動(dòng)脈/肺泡氧分壓比值和血?dú)庵档淖兓ā纒）

表1 三組間5 h時(shí)間點(diǎn)的氧合指數(shù)、動(dòng)脈/肺泡氧分壓比值和血?dú)庵档淖兓ā纒）

注：與氨茶堿組比較，aP＜0.05；與空白組比較，bP＜0.05；a/APO2：動(dòng)脈/肺泡氧分壓比值；OI：氧合指數(shù)；PaCO2：動(dòng)脈血二氧化碳分壓；PaO2：動(dòng)脈血氧分壓

組別 只數(shù) a/APO2值（mm Hg）OI值（mm Hg）PaCO2值（mm Hg）PaO2值（mm Hg）pH 值氨茶堿組對(duì)照組空白組F值P值666 0.26±0.05 0.21 ±0.01ab 0.53±0.01 197.600 0.000 2.56±0.31 3.89±0.32ab 1.05±0.43 110.300 0.000 40.50 ±6.28 40.17 ±5.42 39.33 ±2.42 0.089 0.915 102.67 ±9.79 88.67 ±6.35ab 218.33±13.98 301.460 0.000 7.441±0.105 7.427±0.027 7.397±0.047 0.651 0.535

表2 兩組5 h時(shí)間點(diǎn)的呼吸頻率、心率、平均氣道壓和肺動(dòng)態(tài)順應(yīng)性的變化（±s）

表2 兩組5 h時(shí)間點(diǎn)的呼吸頻率、心率、平均氣道壓和肺動(dòng)態(tài)順應(yīng)性的變化（±s）

注：RR：：呼吸頻率，HR：心率，MAP：平均氣道壓；Cydn：動(dòng)態(tài)肺順應(yīng)性；1 cm H2O=0.098 kPa

組別 只數(shù) RR（次/min）HR（次/min）MAP（cm H2O）Cydn（mL/cm H2O）氨茶堿組對(duì)照組Z值P值66 176.17±7.83 177.50 ±9.81 0.260 0.801 177.00±6.10 176.67±4.80 0.211 0.837 4.13±0.19 5.44±0.43 6.826 0.000 3.76 ±1.09 2.12 ±0.70-3.101 0.011

綜上所述，氨茶堿能有效地改善氧合狀態(tài)，維持肺部通氣功能的作用；氨茶堿可減低平均氣道壓，減少出現(xiàn)肺氣漏及肺大泡的形成。由于本實(shí)驗(yàn)未測(cè)血漿氨茶堿的血藥濃度，關(guān)于氨茶堿的合適劑量、用法及機(jī)制尚需要進(jìn)一步研究。

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