雙側(cè)丘腦底核腦深部電刺激治療中晚期帕金森病療效(術(shù)后2年隨訪)☆

錢浩劉金龍符小麗冼文彪柯春龍劉妍梅陳杰鄭一帆葉小帆陳曦陳玲 裴中黎錦如劉焯霖

腦深部電刺激術(shù)(deep brain stimulation，DBS)被廣泛應(yīng)用于帕金森病(Parkinson's disease，PD)等錐體外系疾病的治療，丘腦底核(subthalamic nucleus，STN)DBS由于其效果確切，能改善幾乎所有的主要帕金森病癥狀及手術(shù)副作用少[1,2]等優(yōu)勢(shì)使STN成為治療中晚期PD的常用靶點(diǎn)。本研究通過(guò)對(duì)在中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院接受雙側(cè)STN DBS治療的中晚期PD患者進(jìn)行2年隨訪，評(píng)價(jià)雙側(cè)STN-DBS術(shù)對(duì)PD運(yùn)動(dòng)癥狀及非運(yùn)動(dòng)癥狀的療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料33例PD患者于2006年8月至2011年10月在中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院行雙側(cè)STN DBS術(shù)，其中16例隨訪至術(shù)后2年，本研究主要對(duì)這16例患者的隨訪資料進(jìn)行總結(jié)分析。手術(shù)納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)參見(jiàn)本課題組已發(fā)表的文章[3-5]及專家共識(shí)[6]。此項(xiàng)目通過(guò)了我院倫理委員會(huì)，并征得患者及家人的書面同意。

1.2 研究方法手術(shù)流程、手術(shù)方法及療效評(píng)估等見(jiàn)已發(fā)表文章[3-4]。由神經(jīng)科PD專科門診篩選適合手術(shù)的患者，收入院先在神經(jīng)內(nèi)科進(jìn)行嚴(yán)格的術(shù)前評(píng)估，符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者再轉(zhuǎn)入神經(jīng)外科進(jìn)行DBS手術(shù)；術(shù)中由神經(jīng)內(nèi)、外科及影像科共同定位。神經(jīng)內(nèi)科負(fù)責(zé)術(shù)后1個(gè)月的開(kāi)機(jī)(初始程控)、此后的跟蹤隨訪、DBS的參數(shù)調(diào)節(jié)及抗PD藥的調(diào)整；康復(fù)科負(fù)責(zé)術(shù)后運(yùn)動(dòng)功能的康復(fù)指導(dǎo)。主要隨訪量表包括統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表(UPDRS)、Hoehn&Yahr(H&Y)分級(jí)、帕金森病生活質(zhì)量問(wèn)卷(PDQ-39)、Schwab&England日常生活活動(dòng)量表、漢密頓抑郁量表(HAMD)、漢密頓焦慮量表(HAMA)、簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MOCA)及帕金森病睡眠評(píng)估量表中文版(PDSS-CV)，每次隨訪均于上午進(jìn)行，先在開(kāi)機(jī)未服藥狀態(tài)下(停藥至少12h以上)，后在開(kāi)機(jī)服藥狀態(tài)下(藥效較好時(shí))分別評(píng)定，再與術(shù)前未服藥及術(shù)前服藥狀態(tài)的運(yùn)動(dòng)評(píng)分做比較。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 13.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，采用自身配對(duì)設(shè)計(jì)，進(jìn)行描述性分析，各指標(biāo)用x±s表示，STN DBS手術(shù)前后各隨訪指標(biāo)的變化以改善率用百分?jǐn)?shù)的形式表示，改善率(%)=(術(shù)后分值-術(shù)前分值)的絕對(duì)值×100%/術(shù)前分值，采用配對(duì)t檢驗(yàn)或Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析。檢測(cè)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般情況16名患者中，男10例，女6例；年齡42～72歲，平均(59.5±8.5)歲；病程5～14年，平均(8.9±2.9)年；H&Y分級(jí)為2～4級(jí)?；颊呔须p側(cè)肢體癥狀及劑末現(xiàn)象，13例有異動(dòng)癥，無(wú)開(kāi)關(guān)現(xiàn)象，3例曾在外院行一側(cè)蒼白球毀損術(shù)。術(shù)前左旋多巴沖擊試驗(yàn)改善率44.0%～82.2%，平均67.03%±11.96%。

2.2 UPDRSⅢ總分及各亞項(xiàng)評(píng)分患者癥狀在術(shù)后2年均有明顯改善，與術(shù)前未服藥狀態(tài)相比，術(shù)后2年的UPDRSⅢ總分及震顫(20～21項(xiàng))、強(qiáng)直(22項(xiàng))、運(yùn)動(dòng)遲緩(23～26項(xiàng))、中軸癥狀(27～30項(xiàng))各亞項(xiàng)評(píng)分在開(kāi)機(jī)未服藥及開(kāi)機(jī)服藥狀態(tài)下均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。其中開(kāi)機(jī)未服藥狀態(tài)下以強(qiáng)直改善率最高(55.1%)，中軸癥狀改善率最低(28.1%)；開(kāi)機(jī)服藥狀態(tài)下震顫改善率最高(81.8%)，中軸癥狀改善率最低(57.8%)，見(jiàn)表1。與術(shù)前服藥狀態(tài)相比，術(shù)后2年開(kāi)機(jī)未服藥及開(kāi)機(jī)服藥狀態(tài)下UPDRSⅢ總分及各亞項(xiàng)評(píng)分改善差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

2.3 運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥 16例患者術(shù)后2年覺(jué)醒狀態(tài)下“關(guān)”期時(shí)間由術(shù)前的(6.3±0.8)h/d減少至(2.8±0.6)h/d(P=0.008)。UPDRS IV-39項(xiàng)(“關(guān)”平均所占覺(jué)醒狀態(tài)時(shí)間的比例)術(shù)后得分也顯著降低(P=0.003)。UPDRS IV-32項(xiàng)(異動(dòng)癥持續(xù)時(shí)間)術(shù)前、術(shù)后得分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)，但患者異動(dòng)的程度減輕。

2.4 H&Y分級(jí)術(shù)后2年開(kāi)機(jī)未服藥狀態(tài)下H&Y分級(jí)為2.7±0.5、開(kāi)機(jī)服藥狀態(tài)下為2.2±0.4，與術(shù)前未服藥狀態(tài)(3.0±0.6)相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。與術(shù)前服藥狀態(tài)(2.3±0.5)相比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.5 PDQ-39及Schwab&England日?；顒?dòng)分級(jí)評(píng)分 術(shù)后的PDQ-39總分(P＜0.01)及運(yùn)動(dòng)(P＜0.01)、日常生活活動(dòng)(P＜0.01)、情緒(P＜0.01)、溝通(P＜0.05)各亞項(xiàng)得分較術(shù)前顯著改善，總分改善率為49.4%。同樣Schwab&England日常活動(dòng)分級(jí)評(píng)分術(shù)前未服藥狀態(tài)60%，術(shù)后開(kāi)機(jī)未服藥狀態(tài)70%，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.01)(表3)。術(shù)前服藥狀態(tài)90%，術(shù)后開(kāi)機(jī)服藥狀態(tài)95%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

表1 16例PD患者術(shù)前與術(shù)后2年(開(kāi)機(jī))UPDRSⅢ運(yùn)動(dòng)總分及各亞項(xiàng)評(píng)分比較(x±s)

表2 16例PD患者術(shù)前及術(shù)后2年運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥持續(xù)時(shí)間及評(píng)分

2.6 非運(yùn)動(dòng)癥狀各相關(guān)量表評(píng)分情緒方面，患者術(shù)后2年HAMD(P＞0.05)、HAMA(P＞0.05)評(píng)分較術(shù)前有所減低；認(rèn)知功能方面，MMSE(P＞0.05)、MOCA(P＞0.05)評(píng)分有所增高；PDSS-CV[7](P＞0.05)評(píng)分較術(shù)前稍增高，PSQI(P＞0.05)無(wú)明顯變化，但這幾項(xiàng)評(píng)分手術(shù)前后均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見(jiàn)表3。

2.7 術(shù)后程控參數(shù)調(diào)整16例患者均為雙側(cè)、單極刺激，使用的參數(shù)范圍：脈寬(73±15)μs(60～90μs)，60μs較多；頻率(146±19)Hz(130～185 Hz)，以130 Hz較多。所有患者術(shù)后經(jīng)過(guò)多次電壓調(diào)整，開(kāi)機(jī)后前半年平均調(diào)整(3～7)次，后半年(0～3)次，術(shù)后第2年平均調(diào)整(0～3)次。電壓隨時(shí)間而增加，開(kāi)機(jī)時(shí)平均電壓為(1.6±0.2)V，術(shù)后2年平均電壓(2.3±0.3)V，P=0.0008。

2.8 藥量16例患者術(shù)后2年藥量較術(shù)前均有明顯減少，日左旋多巴等效劑量(Daily Levodopa Equivalent Dose,LEDD)由術(shù)前的平均(756.5±255.2)mg減少至術(shù)后2年的(420.8±300.1)mg(P＜0.001)，減少了44.4%。

2.9 手術(shù)副反應(yīng) 患者術(shù)后早期均有不同程度的癥狀改善，持續(xù)時(shí)間約至術(shù)后1周～2周，稱“微毀損效應(yīng)”。2例術(shù)后早期出現(xiàn)不同程度的視、聽(tīng)幻覺(jué)，3 d后自行緩解。術(shù)后5d針道少量出血1例，術(shù)后1周囊袋積液1例，經(jīng)短期保守治療后好轉(zhuǎn)出院。2例患者術(shù)后6個(gè)月～1年體質(zhì)量增加(5～10kg)。2例開(kāi)機(jī)后原有異動(dòng)加重，通過(guò)參數(shù)及藥物劑量調(diào)整后于術(shù)后3～6個(gè)月逐漸消失或緩解。無(wú)顱內(nèi)血腫、頭皮感染、電極位置不當(dāng)、腦脊液漏等并發(fā)癥，無(wú)與裝置有關(guān)的并發(fā)癥。

3 討論

3.1 STN DBS可改善PD的運(yùn)動(dòng)癥狀 STN DBS對(duì)PD的運(yùn)動(dòng)癥狀改善肯定，一個(gè)納入37項(xiàng)研究(927例患者)的meta分析[8]結(jié)果顯示術(shù)后“開(kāi)機(jī)+未服藥”狀態(tài)下UPDRSⅢ評(píng)分較術(shù)前“未服藥”狀態(tài)改善了52%，我們前期的臨床研究6個(gè)月[3]及1年[4]還有meta分析[9]結(jié)果均顯示STN DBS對(duì)震顫、強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩及中軸癥狀都有改善。與術(shù)前未服藥狀態(tài)相比，術(shù)后2年單純開(kāi)機(jī)未服藥的上述各項(xiàng)評(píng)分仍有所改善(震顫34.8%、強(qiáng)直55.1%、遲緩28.8%、中軸癥狀28.1%)，說(shuō)明單純DBS可顯著改善帕金森病患者的震顫、強(qiáng)直、遲緩及中軸癥狀，而且這種作用是持續(xù)的。術(shù)后開(kāi)機(jī)服藥狀態(tài)較術(shù)前未服藥狀態(tài)的改善率(震顫81.8%、強(qiáng)直75.7%、遲緩64.4%、中軸癥狀57.8%)明顯高于術(shù)后開(kāi)機(jī)未服藥狀態(tài)，說(shuō)明DBS與藥物聯(lián)合作用較單純DBS效果更佳，術(shù)后仍需要使用抗帕金森病藥物才能達(dá)到最佳的效果。而同在服藥狀態(tài)下，術(shù)前術(shù)后的差別不明顯，即術(shù)后開(kāi)機(jī)聯(lián)合藥物治療較術(shù)前單純藥物治療并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，也就是STN DBS僅在術(shù)前未服抗PD藥物的狀態(tài)下有優(yōu)勢(shì)，這就是DBS持續(xù)作用的結(jié)果，是口服脈沖式給藥不能比擬的。與術(shù)前服藥狀態(tài)相比，術(shù)后2年開(kāi)機(jī)未服藥狀態(tài)下UPDRSⅢ總分及各亞項(xiàng)評(píng)分改善差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明STN DBS持續(xù)刺激可達(dá)到與藥物作用同樣的效果，但相對(duì)于單純藥物作用而言，STN DBS減少了癥狀波動(dòng)。STN DBS術(shù)后本組患者中軸癥狀的改善率相對(duì)低，提示STN DBS對(duì)中軸癥狀療效不佳。更有5年長(zhǎng)期隨訪研究表明中軸癥狀的評(píng)分較術(shù)前更差[10]，可能與病情逐漸進(jìn)展有關(guān)。本組患者中暫未發(fā)現(xiàn)中軸癥狀的評(píng)分明顯變差的情況，可能與我們術(shù)前已排除中軸癥狀明顯的患者及隨訪時(shí)間不夠長(zhǎng)有關(guān)。

表3 16例PD患者術(shù)前及術(shù)后2年生活質(zhì)量及各非運(yùn)動(dòng)癥狀評(píng)分比較

3.2 STN DBS可改善PD患者的生活質(zhì)量DBS能有效提高患者日常生活能力[11]。術(shù)后2年P(guān)DQ-39總分(P=0.0007)和Schwab&England(P=0.01)日常生活活動(dòng)量表評(píng)分與術(shù)前相比均有顯著改善，其中PDQ-39的運(yùn)動(dòng)(P=0.001)、日常生活活動(dòng)(P=0.0034)、情緒(P=0.001)、溝通(P=0.0028)各因子分有顯著改善，這與一項(xiàng)關(guān)于認(rèn)知、情緒、社會(huì)狀態(tài)較PD的軀體癥狀感受更影響整體生活質(zhì)量的研究[12]具有一致性；另外，也有研究發(fā)現(xiàn)有運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的PD患者常常有較高的PDQ-39得分，運(yùn)動(dòng)、日常生活活動(dòng)、羞恥感、溝通方面會(huì)更差[13]。STN-DBS也可能是通過(guò)減少運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥從而改善患者的生活質(zhì)量，但本組數(shù)據(jù)尚未發(fā)現(xiàn)PDQ-39得分的改善與運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥、運(yùn)動(dòng)癥狀或精神情緒相關(guān)評(píng)分的改善間存在相關(guān)性。

3.3 STN DBS對(duì)PD患者非運(yùn)動(dòng)癥狀的影響 PD患者的非運(yùn)動(dòng)癥狀包括了消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、記憶、精神情緒、睡眠等多方面的癥狀，其中多汗、便秘、流涎、夜尿、睡眠障礙是PD患者最常見(jiàn)的非運(yùn)動(dòng)癥狀[14]。在認(rèn)知功能上，有研究認(rèn)為長(zhǎng)期的DBS治療可能引起認(rèn)知功能異常[15]。但也有長(zhǎng)達(dá)5年的隨訪研究未發(fā)現(xiàn)患者有認(rèn)知功能的改變[9]。這可能與每個(gè)中心納入患者的標(biāo)準(zhǔn)不同，所采用認(rèn)知評(píng)定量表不同以及PD自身病情進(jìn)展有關(guān)。在精神情緒方面，有研究發(fā)現(xiàn)DBS對(duì)焦慮、抑郁有改善作用[16]，也有研究認(rèn)為DBS會(huì)影響邊緣通路從而引發(fā)或加重患者的情緒問(wèn)題，出現(xiàn)抑郁甚至自殺傾向[17]。本組數(shù)據(jù)情緒相關(guān)量表評(píng)分與術(shù)前相比術(shù)后有所改善，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而PDQ-39的情緒狀態(tài)因子分術(shù)后有改善(P＜0.05)。這一方面可能與樣本量較小有關(guān)，另一方面也可能與術(shù)前嚴(yán)格篩選病例有關(guān)。更有最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前有抑郁病史的PD患者DBS術(shù)后運(yùn)動(dòng)癥狀的改善較無(wú)抑郁病史的患者差，所以術(shù)前排除嚴(yán)重焦慮、抑郁對(duì)手術(shù)療效的保證仍是十分必要的[18]。在睡眠方面，睡眠障礙是PD患者最常見(jiàn)非運(yùn)動(dòng)癥狀之一，嚴(yán)重影響患者日常生活質(zhì)量。有研究認(rèn)為STN-DBS可改善PD患者的睡眠障礙[19]，部分研究利用PSG發(fā)現(xiàn)DBS治療可使PD患者總的睡眠時(shí)間增加，睡后覺(jué)醒次數(shù)減少，推測(cè)可能與DBS治療后抗PD藥物減少、運(yùn)動(dòng)功能及精神情緒的改善有關(guān)，也可能是電極刺激直接影響PPN等與睡眠覺(jué)醒相關(guān)核團(tuán)的興奮性有關(guān)[20]。但本組研究STN-DBS術(shù)后睡眠相關(guān)量表的評(píng)定卻沒(méi)有改變，其影響有待進(jìn)一步的隨訪研究。本組數(shù)據(jù)在各個(gè)量表上術(shù)后2年較術(shù)前雖有所改善，但均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能一方面與我們術(shù)前就已經(jīng)排除了存在嚴(yán)重焦慮、抑郁及認(rèn)知障礙的PD患者有關(guān)，另一方面可能與樣本量較小有關(guān)。

3.4 DBS可減少抗PD藥物的劑量本研究顯示STN DBS能顯著減少抗PD藥物的使用，術(shù)后2年的每日左旋多巴等效劑量(LEDD)減少44.4%，這個(gè)數(shù)值與其他類似報(bào)道接近，DBS術(shù)后患者多可減少藥量達(dá)1/2-2/3[21]。DBS手術(shù)減少藥量的機(jī)制尚不明確，可能是由于DBS改善PD的運(yùn)動(dòng)癥狀，那么抗PD的藥物需要量相應(yīng)降低。通常情況下，隨著PD患者自然病程增長(zhǎng)，病情加重，藥量會(huì)逐漸增加，因此DBS聯(lián)合藥物治療較單純藥物治療的優(yōu)勢(shì)明顯，而且UPDRSIII的改善率與抗PD用藥的減少存在明顯的正相關(guān)關(guān)系。同時(shí)，為進(jìn)一步減少運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，STN DBS術(shù)后患者多傾向于使用半衰期長(zhǎng)的抗帕金森藥物。本研究提示術(shù)后患者較多使用多巴控釋劑型及多巴胺受體激動(dòng)劑。

3.5 DBS參數(shù)可調(diào)控、安全性高本組患者在術(shù)后開(kāi)機(jī)至術(shù)后2年期間，前半年要求參數(shù)調(diào)整的次數(shù)明顯高于以后的時(shí)間。開(kāi)機(jī)早期患者對(duì)刺激未適應(yīng)，需要較多次的調(diào)整，隨著時(shí)間延長(zhǎng)，調(diào)整次數(shù)明顯減少。電壓在術(shù)后隨時(shí)間延長(zhǎng)有所增加，可能與病情逐漸加重有關(guān)。本組患者開(kāi)機(jī)電壓平均為(1.6±0.2)V，術(shù)后2年電壓平均(2.3±0.3)V，均低于國(guó)內(nèi)外同類報(bào)道[22]。一方面可能與亞洲患者體型較小有關(guān)，另一方面可能與手術(shù)靶點(diǎn)選擇準(zhǔn)確有關(guān)，STN核內(nèi)的刺激往往較核外刺激所需電壓低，且對(duì)運(yùn)動(dòng)功能改善更好[23]。較低的電壓能有效延長(zhǎng)電池壽命，對(duì)于減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)有重要意義。另外，UPDRSIII的改善率與電壓的增加存在明顯的正相關(guān)關(guān)系，提示STN DBS的電刺激對(duì)于改善運(yùn)動(dòng)癥狀的重要作用。

本組患者中未出現(xiàn)不可逆的神經(jīng)功能缺損。手術(shù)所致經(jīng)針道少量出血1例和囊袋積液1例經(jīng)保守治療后均好轉(zhuǎn)；未發(fā)現(xiàn)對(duì)認(rèn)知有負(fù)性作用；未發(fā)現(xiàn)焦慮抑郁或焦慮抑郁加重。術(shù)后刺激所致的異動(dòng)癥加重者經(jīng)藥物、參數(shù)調(diào)整也逐漸減輕或消失；2例患者術(shù)后半年～1年出現(xiàn)體質(zhì)量增加(5～10)Kg，DBS術(shù)后體質(zhì)量增加的機(jī)制可能與術(shù)后震顫、強(qiáng)直或異動(dòng)的減少?gòu)亩鴾p少能量消耗有關(guān)，或是STN DBS刺激外側(cè)下丘腦影響了患者基礎(chǔ)代謝率[24]。未見(jiàn)裝置所導(dǎo)致的副作用。

雙側(cè)STN DBS作為中晚期帕金森病患者的一種外科治療手段,術(shù)后兩年隨訪顯示，對(duì)運(yùn)動(dòng)癥狀的療效肯定，能有效減少藥物用量，提高患者日常生活能力，對(duì)非運(yùn)動(dòng)癥狀如情緒、認(rèn)知、睡眠等也有所改善，雙側(cè)STN-DBS手術(shù)安全性高，具有可調(diào)控的優(yōu)勢(shì)，術(shù)前嚴(yán)格篩選手術(shù)適應(yīng)證者，排除有嚴(yán)重焦慮、抑郁、認(rèn)知障礙的患者，有助于減少術(shù)后并發(fā)癥、提高手術(shù)成功率。

致謝 衷心感謝上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科陳生弟教授及王剛博士為本研究無(wú)償提供中文版帕金森病睡眠評(píng)估量表(PDSSCV)。

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