首發(fā)抑郁癥患者的錯誤相關負電位☆

張選紅 唐鶯瑩江開達李惠 王繼軍

抑郁癥除了有情緒低落、興趣減退、思維阻滯等三大核心癥狀之外，認知功能的減退也是一個值得關注的方面，其中包括執(zhí)行功能受損[1]。行為監(jiān)控是反映執(zhí)行功能的重要方面。研究表明，個體內在的行為監(jiān)控過程與錯誤反應的事件相關電位(even-related potential，ERP)關系密切，例如錯誤相關負電位(error-related negativity，ERN)[2]。

國外有關抑郁癥ERN的研究集中于ERN/Ne成分，研究顯示輕、中度抑郁癥患者的ERN/Ne波幅增加，與抑郁癥的臨床癥狀有關[3]；重度抑郁癥患者的ERN/Ne波幅降低或無變化[4]。緊隨ERN/Ne之后的是正向電位(error positivity，Pe)，相對于ERN/Ne而言，Pe研究結果較少引起關注。另外，有些研究發(fā)現(xiàn)正確行為反應之后有一個類ERN成分，被稱作正確相關負電位(correct-related negativity，CRN)，也值得關注。國內目前尚無抑郁癥的ERN相關報道，鑒于以往研究顯示合并藥物(苯二氮 類、抗精神病藥)等因素會對ERN/Ne波幅產(chǎn)生一定的影響，因此本研究著眼于首發(fā)未用藥的抑郁癥患者，通過現(xiàn)今普遍應用的ERN視覺Eriksen Flanker刺激模式進行研究，驗證ERN/Ne的特點，并且對ERN/Pe以及CRN在抑郁癥中的意義做進一步探索。

1 對象和方法

1.1 研究對象 來自2010年4月至9月上海市精神衛(wèi)生中心門診的抑郁癥患者。入組標準：①符合《中國精神障礙分類方案與診斷標準第3版》(Chinese classification and diagnostic criteria of mental disorder-3，CCMD-3)中抑郁發(fā)作診斷標準，首次發(fā)作；②18～64周歲；③小學及以上文化程度；④有足夠的視聽水平以完成研究必需的檢查。排除標準：共病精神分裂癥或神經(jīng)癥、精神發(fā)育遲緩或人格障礙；具有嚴重自殺企圖；精神活性物質濫用；現(xiàn)患嚴重軀體疾??；孕婦或哺乳期婦女。共收集20例患者，男8例，女12例，年齡17～55歲，平均(37.15±12.42)歲，病程3～104周，中位數(shù)為22周，受教育年限9～21年，平均(12.85±3.88)年。17項漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Rating Scale，HAMD17)評分為11～34分，平均(21.30±6.04)分；抑郁自評量表(Self-Rating Depression Scale，SDS)評分為50～95分，平均(69.10±10.70)分；焦慮自評量表(Self-Rating Anxiety Scale，SAS)評分為41～71分，平均(57.25±8.63)分。

對照組為來自電話和網(wǎng)絡廣告招募的身心健康者。入組標準：①身心健康；②18～64歲，男女不限；③小學及以上文化程度；④有足夠的視聽水平以完成研究必需的檢查。排除標準：既往有精神疾病史；精神病家族史陽性；精神活性物質濫用史；現(xiàn)患嚴重軀體疾病者；以及孕婦或哺乳期婦女。共收集27名對照，男15名，女12名，年齡19～54歲，平均(32.93±8.38)歲，受教育年限5～20年，平均(14.78±4.04)年。

兩組年齡(F=1.939，P＞0.05)、性別構成比(χ2=1.110，P＞0.05)和受教育年限(F=2.702，P＞0.05)的差異無統(tǒng)計學意義。

本研究通過上海交通大學附屬精神衛(wèi)生中心倫理委員會批準。所有入組被試在聽取本研究項目的說明后，本人和/或監(jiān)護人簽署知情同意書，自愿參與本研究。

1.2 研究方法 所有被試經(jīng)精神醫(yī)學專業(yè)醫(yī)師應用“國際神經(jīng)精神科簡式訪談問卷”(mini international neuropsychiatricinterview，MINI)[5]中文版進行面談后確認符合入組標準，并由一名高年資精神科醫(yī)師復核。由精神科專業(yè)醫(yī)師采用HAMD17、SDS和SAS評定抑郁癥患者的臨床癥狀。

量表評定結束后由腦電影像室專業(yè)技術人員進行錯誤相關負電位檢測。應用德國Brain Products公司的事件相關電位記錄與分析系統(tǒng)和64導電極帽記錄腦電信號，鼻尖為參考電極，雙眼外側和左眼上下電極記錄眼電。電極阻抗≤10kΩ，濾波帶通為0.5～200Hz，腦電采樣率為1000Hz。應用視覺 Eriksen Flanker刺激模式[2]誘發(fā) ERN。材料為4種字母串，HHHHH、HHAHH、AAAAA、AAHAA，大小為1.5cm×6cm，隨機呈現(xiàn)各200次，共800次。要求被試根據(jù)刺激材料中間的字母按鍵：“A”按“1”鍵、“H”按“5”鍵。被試者靜坐兩眼注視屏幕中央，眼睛距屏幕1米左右，盡量少動，盡可能又快又準地進行按鍵反應。正式開始前，被試先練習3min熟悉實驗。腦電數(shù)據(jù)應用BrainVision Analysis軟件進行離線分析，先校正眼動偽跡，并排除其他偽跡。被試的行為反應被標記為零點，并據(jù)此進行腦電分段，每段腦電的持續(xù)時間是從反應前100 ms至反應后500ms。錯誤反應行為和正確反應行為被分別標記為兩類反應，對兩類反應相應的腦電數(shù)據(jù)段分別進行平均疊加，從而得到錯誤相關負電位(ERN)和正確相關負電位(CRN)。

Ne定義為錯誤和正確反應后0～100ms范圍內的最大負相波。Ne成分最明顯的部位是前額葉中線(Fz、FC1、FCz、FC2和Cz)。本研究的研究變量為ERN的Ne波幅峰值(單位：μV)和CRN的Ne波幅均值，以及FCz處ERN和CRN的潛伏期值(單位：ms)[6]。

Pe定義為錯誤和正確反應后200～400ms范圍內的最大正相波。Pe成分最明顯的部位是頂葉中線(Cz、CP1、CPz、CP2和Pz)。本研究的研究變量為ERN的Pe波幅峰值(單位：μV)和CPz處潛伏期值(單位：ms)。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 16.0進行統(tǒng)計分析。兩組間的行為學反應、Ne和Pe潛伏期值中，正態(tài)分布數(shù)據(jù)的比較應用獨立樣本t檢驗，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)的比較采用Mann-WhitneyU檢驗；比較兩組間ERN、CRN的Ne/Pe波幅值差異采用多因素方差分析，以年齡、性別、受教育年限為協(xié)變量，組間因素是抑郁癥組和對照組，Ne的組內因素是記錄位點(Fz、FC1、FCz、FC2和Cz)，Pe的組內因素亦是記錄位點(Cz、CP1、CPz、CP2和Pz)。應用Person相關分析探討抑郁癥組的ERN/CRN指標與HAMD17、SDS和SAS之間的關系。檢驗水準α為0.05，雙側檢驗。

2 結果

2.1 兩組行為反應比較 與對照組比較，抑郁癥組的錯誤百分率(Z=-1.657，P=0.098)、錯誤反應次數(shù)(Z=-1.410，P=0.159)、錯誤反應時間(t=-1.149，P=0.257)和正確反應時間(t=-1.836，P=0.073)無統(tǒng)計學差異；而錯過次數(shù)(t=-4.084，P＜0.001)和正確反應次數(shù)(t=3.797，P＜0.001)有統(tǒng)計學差異。見表1。

2.2 兩組ERP波形圖比較 與對照組比較，抑郁癥組的ERP波形圖FCz處的Ne波幅無變化。見圖1。抑郁癥組和對照組相比較，錯誤反應后Ne成分的分布主要集中于前額葉中線，與對照組Ne成分的分布強度差異不明顯；Pe成分的分布主要集中于頂葉中線，分布強度低于對照組。見圖2。

2.3 錯誤相關負電位的Ne成分 錯誤相關負電位的Ne波幅峰值組內因素(記錄位點)的主效應無統(tǒng)計學意義(F=1.853，P=0.121)，組內因素與組間因素的交互效應無統(tǒng)計學意義(F=0.943，P=0.441)，組間效應無統(tǒng)計學意義(F＜0.001，P=0.984)。見表2。

錯誤相關負電位在FCz處Ne的潛伏期值，對照組是(53.78±23.68)ms，抑郁癥組是(53.25±21.44)ms。兩組間的差異無統(tǒng)計學意義(t=0.079，P=0.938)。

2.4 正確相關負電位的Ne成分 正確相關負電位的Ne波幅均值組內因素(記錄位點)的主效應無統(tǒng)計學意義(F=0.719，P=0.580)，組內因素與組間因素的交互效應無統(tǒng)計學意義(F=1.472，P=0.213)，組間效應有統(tǒng)計學意義(F=18.721，P＜0.001)。見表2。

圖1 FCz和Cz處ERP波形圖 Dep為抑郁癥組，NC為對照組

圖2 錯誤反應行為后56ms處的Ne和290ms處的Pe頭皮地形圖

表1 兩組的行為學指標比較(x±s)

正確相關負電位在FCz處Ne的潛伏期值，對照組是(27.63±33.90)ms，抑郁癥組是(40.20±28.53)ms。兩組間的差異無統(tǒng)計學意義(t=-1.342，P=0.186)。

2.5 錯誤相關負電位的Pe成分 錯誤相關負電位的Pe波幅峰值見表2。錯誤相關負電位的Pe波幅峰值組內因素(記錄位點)的主效應無統(tǒng)計學意義(F=2.277，P=0.063)，組內因素與組間因素的交互效應有統(tǒng)計學意義(F=3.425，P=0.010)，組間效應有統(tǒng)計學意義(F=4.478，P=0.040)。

錯誤相關負電位在CPz處Pe潛伏期值，對照組是(304.93±57.76)ms，抑郁癥組是(300.15±50.94)ms。兩組間的差異無統(tǒng)計學意義(t=0.294，P=0.770)。

2.6 抑郁癥組ERN與臨床癥狀的關系 抑郁癥組FCz處ERN的Ne波幅峰值與HAMD17(r=0.057，P=0.812)、SDS(r=0.283，P=0.226)、SAS(r=0.150，P=0.529)分值之間的相關無統(tǒng)計學意義，CPz處ERN的Pe波幅峰值與HAMD17(r=0.287，P=0.221)、SDS(r=-0.105，P=0.660)、SAS(r=-0.164，P=0.489)分值之間的相關亦無統(tǒng)計學意義。

抑郁癥組FCz處CRN的Ne波幅均值與HAMD17(r=-0.050，P=0.833)、SDS(r=0.063，P=0.791)、SAS(r=-0.119，P=0.616)分值之間的相關無統(tǒng)計學意義。

3 討論

本研究結果表明，與對照組相比，抑郁癥患者行為反應中的錯過次數(shù)增多、正確反應次數(shù)減少；ERN中Ne波幅無變化，Pe波幅降低；CRN中Ne波幅增強；ERN/CRN波幅與抑郁癥狀的嚴重程度無統(tǒng)計學相關性。

本研究的抑郁癥組患者在行為反應中的表現(xiàn)錯過次數(shù)是對照組的4倍，正確反應次數(shù)明顯降低，反映抑郁癥患者對有目的性的行為/計劃的執(zhí)行功能明顯下降，因此臨床上可見抑郁癥患者在思維、行動方面有不同程度的損傷。

個體內在的行為監(jiān)控過程是反映其執(zhí)行功能程度的重要方面之一，與錯誤相關負電位(ERN)關系密切。當個體行為產(chǎn)生錯誤后，ERN包含了2個成分，一是錯誤負向電位(Ne)，是一個與錯誤行為反應同步出現(xiàn)的負相偏轉電位，可在前額中央記錄到，發(fā)生于錯誤行為后50～150ms，來源于前扣帶回皮質，反映了人腦對自身錯誤行為反應的自我監(jiān)控機制，屬于高級認知功能；二是錯誤正向電位(Pe)，可在頂葉記錄到，最大峰值在200～400 ms。另外，在正確行為反應之后有一個類ERN成分，被稱作正確相關負電位(CRN)。

與對照組相比，本研究中抑郁癥患者的錯誤相關負電位的Ne波幅無變化，此點與Schrijversa等[7]的研究報道一致。抑郁癥的錯誤相關負電位的Ne波幅特點與抑郁嚴重程度有關。既往研究曾報道抑郁癥的錯誤相關負電位Ne波幅增強，該文獻中研究對象的HAMD21值低于15分，均屬于輕、中度的抑郁癥[8]。故現(xiàn)在比較一致的研究認為，輕、中度抑郁癥患者錯誤反應之后的Ne波幅增強，而重度抑郁癥患者錯誤反應之后的Ne波幅降低或無變化。本研究對象的HAMD17值是(21.30±6.04)分，更接近于重度抑郁，因此本研究結果更傾向于重度抑郁癥患者錯誤反應之后的Ne波幅特點。另外，有學者認為錯誤相關負電位的Ne波幅增強不是與抑郁或焦慮的情緒有關，其中涉及到的負性情感在抑郁癥的錯誤加工過程中起了重要作用[9-10]。有研究顯示，自評焦慮量表中的負性情感水平與Ne波幅的增強密切相關[11-12]。本研究中患者接近于重度抑郁，具有情感冷漠、快感缺乏等精神運動性阻滯的特點，過度抑制了在焦慮中常見的負性情感水平的表達，因此影響了抑郁癥患者錯誤相關負電位的Ne波幅的變化情況。同時，本研究發(fā)現(xiàn)與對照組相比，年齡對抑郁癥錯誤相關負電位的Ne波幅變化有一定影響，這點與既往研究結果一致[13-14]。

與對照組相比，本研究中抑郁癥患者的正確相關負電位Ne波幅明顯增強，進一步證明了國外學者的研究報道。CRN反映了前扣帶回皮質有關正確測試的監(jiān)控能力，與ERN的意義一致。重度抑郁癥的CRN波幅增強反映了有關正確測試的錯誤監(jiān)測性增強。Olvet等[15]研究結果顯示，抑郁癥患者抑郁癥狀的嚴重程度與CRN波幅強度成正相關，但是未發(fā)現(xiàn)抑郁癥組與對照組間CRN中Ne波幅差異有統(tǒng)計學意義。而本研究結果發(fā)現(xiàn)，抑郁癥組與對照的CRN中，Ne波幅的組間差異有統(tǒng)計學意義，并且此類差異在Fz、FC1、FCz、FC2和Cz處均有統(tǒng)計學意義，這點是本研究結果不同于以往研究之處。但是，本研究結果中未見CRN的Ne波幅與抑郁癥狀相關，有可能與本研究樣本的抑郁癥狀程度尚未達到重度抑郁有關，故只能反映兩組間的CRN波幅有差異，不能發(fā)現(xiàn)與臨床癥狀之間的相關性，此點有待進一步探索。

表2 兩組ERN中Ne/Pe與CRN中Ne波幅值(x±s)

Pe與ERN/Ne相比較，反映了錯誤加工過程的不同方面。Pe反映了錯誤的意識，錯誤的情感性警覺或者是錯誤之后與矯正行為適應有關的過程[16]。本研究結果顯示，與對照組相比，抑郁癥組錯誤相關負電位的Pe波幅降低，與國外學者的研究報道一致[8]。錯誤相關負電位的Pe波幅降低反映了重度抑郁癥患者由于情感阻滯致情感性的錯誤加工過程受損。兩組Pe波幅差異在CPz處最明顯，佐證了Pe波幅的有效觀察區(qū)域是頂葉中線，其中CPz是最佳的觀測點。

本研究結果中未發(fā)現(xiàn)錯誤相關負電位的Ne波幅與抑郁癥狀嚴重程度的關系，此點與Schrijversa等[7]學者的部分研究結果一致，錯誤相關負電位的Ne波幅雖然與反映精神運動性阻滯的SRRS量表(Salpetriere retardation rating scale)中的變量有關，但是與反映抑郁嚴重程度的HAMD、BDI-II量表評分值都不具有相關性。

本研究在原有研究的基礎上，將常見的影響研究結果因素進行了進一步的改善，比如樣本選擇首發(fā)未用藥的抑郁癥患者，避免了反復發(fā)作合并藥物的影響；選擇經(jīng)典的且國內外學者通用的ERN視覺Eriksen Flanker刺激模式，以保證在比較研究結果方面的一致性。但是，本研究設計仍有不足之處，比如樣本量偏小，抑郁癥嚴重程度的劃分不夠明確，臨床量表反應的抑郁癥特點單一，研究設計是橫斷面研究等，希冀在今后的工作中能有進一步的改進，以便得到更有效的結果。

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