非小細(xì)胞肺癌患者胸腔鏡及傳統(tǒng)開(kāi)胸手術(shù)前后甲狀腺激素變化的比較

田文鑫 佟宏峰 孫耀光 李新 吳青峻 馬超 焦鵬

電視輔助胸腔鏡手術(shù)（video-assisted thoracoscopic surgery, VATS）是胸部微創(chuàng)手術(shù)的代表，與傳統(tǒng)開(kāi)胸手術(shù)（traditional open surgery, TOS）相比，它具有創(chuàng)傷小、出血少、恢復(fù)快、疼痛輕、住院時(shí)間短等優(yōu)勢(shì)[1-3]，已被越來(lái)越廣泛地應(yīng)用到各種胸部疾病，特別是早期肺癌的治療。已有研究[4,5]表明，VATS肺葉切除治療早期肺癌術(shù)后患者能獲得更高的生活質(zhì)量。本研究旨在通過(guò)前瞻性的對(duì)照實(shí)驗(yàn)，比較VATS與傳統(tǒng)開(kāi)胸手術(shù)后機(jī)體甲狀腺激素變化的異同及臨床意義。

1 研究對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 2010年10月-2012年8月，衛(wèi)生部北京醫(yī)院胸外科住院的非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）患者，術(shù)前評(píng)估無(wú)開(kāi)胸或VATS手術(shù)禁忌，擬行肺葉切除、系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃手術(shù)的患者為待入組者。若手術(shù)最終為肺葉切除+系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃，且術(shù)前術(shù)后不存在影響甲狀腺激素水平情況的患者為最終入組患者。

入組標(biāo)準(zhǔn)：①腫塊＜6 cm，葉支氣管未受侵犯；②行肺葉切除+系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃手術(shù)；③術(shù)前術(shù)后不存在影響甲狀腺激素水平的疾病或其他情況；④無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

根據(jù)手術(shù)方式不同，入組患者分為胸腔鏡手術(shù)組（VATS組）和傳統(tǒng)開(kāi)胸手術(shù)組（TOS組）。

1.2 手術(shù)方法 手術(shù)中，所有患者均行靜脈吸入復(fù)合全麻，雙腔氣管插管，術(shù)中均行單肺通氣，每個(gè)患者均行解剖性肺葉切除加系統(tǒng)性肺門(mén)縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)。

VATS肺葉切除：手術(shù)切口由主操作孔、腔鏡孔及一個(gè)輔助操作孔組成，其中主操作孔切口長(zhǎng)約3 cm-5 cm，選用腋前線(xiàn)第4或5肋間進(jìn)胸，腔鏡孔選用腋中線(xiàn)第7或8肋間進(jìn)胸，輔助操作孔選擇肩胛線(xiàn)第7或8肋間。不使用肋骨牽開(kāi)器，根據(jù)情況選用乳突牽開(kāi)器牽開(kāi)皮膚肌層或切口保護(hù)套。胸內(nèi)操作完全在鏡下完成，支氣管、肺裂及較大血管的處理采用一次性切割縫合器，較小血管處理采用絲線(xiàn)結(jié)扎或縫扎。

TOS肺葉切除：一般選用第5或6肋間后外側(cè)切口進(jìn)胸，切口長(zhǎng)約15 cm-20 cm，胸壁肌肉切斷，使用肋骨牽開(kāi)器牽開(kāi)肋骨，胸內(nèi)操作完全為直視下完成，血管、支氣管及肺的處理采用切割縫合器，或絲線(xiàn)結(jié)扎、縫合。

系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃：至少4站淋巴結(jié)，其中包括肺門(mén)淋巴結(jié)在內(nèi)的肺門(mén)肺內(nèi)淋巴結(jié)至少1站，包括隆突下淋巴結(jié)在內(nèi)的縱隔淋巴結(jié)至少3站。

1.3 材料與儀器 FT3、FT4、TSH化學(xué)發(fā)光酶免試劑盒，rT3放射免疫試劑盒，均由北京北方生物技術(shù)研究所提供。γ計(jì)數(shù)器（北京核儀器廠(chǎng)，BH6020型組合式γ計(jì)數(shù)器）、離心機(jī)、振蕩機(jī)、水浴箱、冰箱、微量加樣器等。

1.4 實(shí)驗(yàn)指標(biāo)測(cè)定方法 分別于術(shù)前1天，術(shù)后第1天、2天、3天、7天清晨，空腹抽取靜脈血5 mL，3,000 r/min離心5 min后取血漿儲(chǔ)存于-40oC冰箱中。待血樣收集完成后，分別用化學(xué)發(fā)光酶免疫分析法測(cè)定FT3、FT4、TSH的水平，放免試劑盒測(cè)量rT3的水平。各激素濃度測(cè)定時(shí)嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法 使用軟件SPSS 17.0做數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，兩組人群資料差異用χ2檢驗(yàn)或兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，兩組間不同時(shí)間點(diǎn)FT3、FT4、rT3、TSH水平差異分析采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或者重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的方差分析。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

本研究共44例患者入組，分為VATS組25例和TOS組19例，兩組資料見(jiàn)表1。兩組在年齡、性別、術(shù)前FEV1值、手術(shù)時(shí)間、腫瘤直徑、淋巴結(jié)清掃個(gè)數(shù)、站數(shù)等方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。VATS組1例患者術(shù)后出現(xiàn)肺漏氣，予高滲葡萄糖胸腔內(nèi)注射，于術(shù)后第9天順利拔除胸管出院；1例于術(shù)后第3周左右出現(xiàn)乳糜胸，予以再次開(kāi)胸手術(shù)結(jié)扎胸導(dǎo)管后治愈。

圍手術(shù)期甲狀腺激素水平的變化趨勢(shì)及兩組間比較（圖1）。術(shù)前兩組各甲狀腺功能指標(biāo)均在正常值范圍內(nèi)，兩組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。FT3水平兩組術(shù)后均呈現(xiàn)先降低后升高的變化規(guī)律，于術(shù)后第3天達(dá)到最低水平，后逐漸升高，術(shù)后第7天時(shí)已恢復(fù)至正常值范圍，術(shù)后第7天與術(shù)前比較，VATS組已無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.057），TOS組仍明顯低于術(shù)前（P=0.032）。FT4水平兩組術(shù)后均呈現(xiàn)先升高后降低的變化規(guī)律，于術(shù)后第2天達(dá)到峰值，之后下降，術(shù)后第3天已恢復(fù)至術(shù)前水平（P＞0.05），術(shù)后第7天時(shí)較前略升高。rT3水平術(shù)后兩組均呈現(xiàn)先升高后降低的變化規(guī)律，術(shù)后第2天達(dá)到峰值，后逐漸下降，術(shù)后第7天時(shí)已接近正常值范圍，但仍高于術(shù)前水平（P＜0.05）。術(shù)后第1天、2天、3天TOS組rT3水平均明顯高于VATS組（P＜0.05）。TSH水平兩組術(shù)后均呈現(xiàn)先下降后升高的變化規(guī)律，于術(shù)后第1天達(dá)到最低水平，后逐漸升高，術(shù)后第7天時(shí)已恢復(fù)至術(shù)前水平。FT3、rT3的變化均超出正常值范圍，F(xiàn)T4、TSH的變化均在正常值范圍內(nèi)。兩組間各指標(biāo)變化趨勢(shì)比較，僅rT3的變化兩組間有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（F=7.557, P=0.009），余變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表 1 VATS及TOS組患者臨床及手術(shù)資料Tab 1 Clinical and surgical characteristics of patients of VATS and TOS group

3 討論

正常甲狀腺功能病態(tài)綜合征（euthyroid sick syndrome, ESS）是指由于非甲狀腺的全身性疾病、手術(shù)、禁食引起的甲狀腺功能檢查的異常。文獻(xiàn)[6,7]報(bào)道，約70%的住院患者尤其是外科危重患者存在ESS。ESS的甲狀腺功能異常以低T3綜合征最常見(jiàn)，占住院患者的25%-50%，其特點(diǎn)是血清T3水平降低，F(xiàn)T3水平正?；驕p低，F(xiàn)T4水平正?；蛏?，rT3水平升高，TSH水平多正常[8]。一般認(rèn)為ESS是各種疾病狀態(tài)下出現(xiàn)的一種自我保護(hù)機(jī)制，在甲狀腺激素中血清T3主要參與機(jī)體的分解代謝，所以血清T3水平的降低，對(duì)于保護(hù)機(jī)體減少消耗是非常重要的。Cengiz等[9]則對(duì)80例病理確診的NSCLC患者的甲狀腺激素水平進(jìn)行研究，共檢測(cè)出28例患者（35%）發(fā)生ESS，并且病理分期越晚，ESS發(fā)生率越高，因此ESS可作為反映NSCLC病情嚴(yán)重程度及評(píng)估預(yù)后的預(yù)測(cè)因子。

圖 1 圍手術(shù)期VATS組及TOS組甲狀腺激素變化的比較。Time 1：術(shù)前1天；Time 2：術(shù)后第1天；Time 3：術(shù)后第2天；Time 4：術(shù)后第3天；Time 5：術(shù)后第7天。各甲狀腺功能指標(biāo)正常值范圍：FT3：2.3 pg/mL-4.2 pg/mL；FT4：0.89 ng/dL-1.76 ng/dL；TSH：0.35 μIU/mL-5.5 μIU/mL；RT3：32.5 ng/dL-66.4 ng/dL。Fig 1 Comparison of the changes of perioperative thyroid hormones between VATS and TOS group. Time 1: the day before surgery; Time 2: the first day after surgery; Time 3: the second day after surgery; Time 4: the third day after surgery; Time 5: the seventh day after surgery. Normal ranges of thyroid hormones: FT3: 2.3 pg/mL-4.2pg/mL; FT4: 0.89 ng/dL-1.76 ng/dL; TSH: 0.35 μIU/mL-5.5 μIU/mL; RT3: 32.5 ng/dL-66.4 ng/dL.

我們研究表明，NSCLC患者行肺葉切除術(shù)后均出現(xiàn)FT3下降，rT3升高，F(xiàn)T4及TSH的變化均在正常值范圍內(nèi)，從而主要表現(xiàn)為低T3綜合征。甲狀腺激素中的FT3是主要的生物活性物質(zhì)，肺葉切除手術(shù)導(dǎo)致FT3下降、rT3升高的原因考慮有：①肺葉切除手術(shù)屬大手術(shù)，組織中的5’脫碘酶活性受抑制或含量下降，從而導(dǎo)致外周組織中T3生成減少，致使T3濃度下降。T4的內(nèi)環(huán)脫碘酶被激活，T4轉(zhuǎn)換為rT3增加，同時(shí)rT3分解代謝減少，血清中rT3濃度升高；②手術(shù)應(yīng)激狀態(tài)，機(jī)體IL-1、IL-6、TNF-α等細(xì)胞因子水平升高，這些細(xì)胞因子會(huì)抑制TRH、TSH、T3、TBG等的合成與分泌；③機(jī)體皮質(zhì)醇、多巴胺等激素水平升高，進(jìn)而影響下丘腦-垂體-甲狀腺軸的功能。根據(jù)手術(shù)方式的不同，我們將患者分為胸腔鏡組及開(kāi)胸組，兩組圍手術(shù)期各甲狀腺功能指標(biāo)變化趨勢(shì)均相似，但VATS組的變化幅度要小于TOS組，尤其是rT3的變化，并且上述指標(biāo)恢復(fù)至術(shù)前水平的時(shí)間也要短于TOS組，進(jìn)而說(shuō)明，VATS手術(shù)對(duì)圍手術(shù)期甲狀腺激素水平的影響小，機(jī)體創(chuàng)傷小，應(yīng)激反應(yīng)輕。這與林學(xué)正[10]等的研究結(jié)論是相一致的。

甲狀腺激素在機(jī)體三大營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝、機(jī)體免疫、心功能等方面都有非常重要的調(diào)節(jié)作用，有研究[11]發(fā)現(xiàn)ESS時(shí)血清T3、T4水平可隨原發(fā)病的惡化而更趨向低下，游離T3下降常是病情嚴(yán)重的標(biāo)志之一。NSCLC患者本身可能出現(xiàn)ESS，手術(shù)治療后，手術(shù)應(yīng)激會(huì)進(jìn)一步加重這種異常變化，因此，圍手術(shù)期監(jiān)測(cè)甲狀腺激素水平的變化對(duì)于肺癌患者的病情評(píng)估及預(yù)后評(píng)價(jià)有重要意義。目前對(duì)于ESS患者是否行甲狀腺激素替代治療仍有爭(zhēng)議，但有研究[12]表明對(duì)心衰、CABG、心臟移植手術(shù)等的患者行甲狀腺激素治療可能會(huì)有益處，因此我們考慮，對(duì)于心功能差或者合并甲低的肺癌患者，圍手術(shù)期監(jiān)測(cè)甲狀腺激素水平的變化對(duì)其臨床治療具有一定的指導(dǎo)意義。

胸腔鏡手術(shù)對(duì)圍手術(shù)期甲狀腺激素水平影響小，這樣既能讓機(jī)體適應(yīng)手術(shù)應(yīng)激狀態(tài)，減少機(jī)體消耗，又不會(huì)使甲狀腺激素水平產(chǎn)生更大的波動(dòng)，甚而影響激素功能。另外，基于存在NSCLC患者合并ESS的情況[9]，我們考慮VATS術(shù)后甲狀腺激素水平較小的波動(dòng)，可能也有利于肺癌疾病本身的治療，改善患者預(yù)后。

綜上所述，肺葉切除手術(shù)可導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生正常甲狀腺功能病態(tài)綜合征，圍手術(shù)期對(duì)甲狀腺激素水平的監(jiān)測(cè)可指導(dǎo)肺癌患者治療、評(píng)估病情及預(yù)后；相對(duì)于傳統(tǒng)開(kāi)胸手術(shù)，胸腔鏡手術(shù)后機(jī)體甲狀腺素水平波動(dòng)小，恢復(fù)時(shí)間短，機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)小，利于肺癌患者術(shù)后恢復(fù)。