手術(shù)在非小細(xì)胞肺癌單發(fā)腦轉(zhuǎn)移治療中的作用分析

白皓 韓寶惠

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，非小細(xì)胞肺癌（nonsmall cell lung cancer, NSCLC）約占85%，5年生存率僅16%[1,2]。NSCLC腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率約為30%-50%[3]，常見的治療方法有全腦放療（whole brain radiotherapy, WBRT）、立體定向放射治療（stereotaetic radiosurgery, SRS）及化療等。對(duì)于肺部病灶可切除的NSCLC單發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者，既往認(rèn)為臨床屬于IV期，故一般僅給予化療或放療等治療。近年來隨著診斷和治療水平的提高，采取手術(shù)方法選擇性切除肺部原發(fā)病灶及腦轉(zhuǎn)移瘤的臨床意義受到關(guān)注，但目前對(duì)于此類患者進(jìn)行手術(shù)治療的可行性及有效性仍有爭(zhēng)議。本研究擬回顧性分析46例NSCLC單發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者的臨床資料，對(duì)手術(shù)在NSCLC單發(fā)腦轉(zhuǎn)移綜合治療中的作用進(jìn)行探討。

1 資料與方法

1.1 一般情況 收集2001年-2011年上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院診治的46例NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的臨床資料（均具有病理學(xué)依據(jù)）。腦轉(zhuǎn)移根據(jù)腦部增強(qiáng)CT或核磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）確定，均為單發(fā)轉(zhuǎn)移灶（最大直徑0.8 cm-4.2 cm）；本文所指的腦轉(zhuǎn)移是指NSCLC診斷同時(shí)發(fā)現(xiàn)有單發(fā)腦轉(zhuǎn)移并且沒有顱外其它臟器的轉(zhuǎn)移，不包括NSCLC治療后繼發(fā)出現(xiàn)的腦轉(zhuǎn)移?；颊咧形荒挲g51歲（37歲-66歲）；男性34例，女性12例；體能狀態(tài)（performance status, PS）評(píng)分 0-1分39例，2分7例；腺癌33例，鱗癌6例，腺鱗癌4例，大細(xì)胞癌3例；周圍型37例，中央型9例；肺癌術(shù)后T分期：T1 12例，T2 25例，T3 9例；區(qū)域淋巴結(jié)（N）: N0 7例，N1 26例，N2 13例。腦轉(zhuǎn)移部位：大腦38例，小腦8例；有腦轉(zhuǎn)移癥狀35例，無腦轉(zhuǎn)移癥狀11例（表1）。

1.2 治療方法 ①所有患者行肺部腫瘤手術(shù)切除（肺葉切除41例，全肺切除5例）。②腦轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)切除13例（肺部手術(shù)前3周-4周），SRS治療33例（肺部手術(shù)前24例，肺部手術(shù)后9例）。③所有患者適時(shí)進(jìn)行WBRT，放射源為6 MV或8 MV的χ射線，采用全腦兩側(cè)野對(duì)穿照射，放射劑量為30 Gy/10次/2周。④所有患者接受含鉑方案的化療，藥物包括鬼臼噻吩甙、環(huán)己亞硝脲、長(zhǎng)春瑞賓、吉西他濱、紫杉醇、多西他賽、培美曲塞等，中位化療療程5個(gè)周期（2-10周期）。⑤3例患者在放化療后口服靶向藥物治療（易瑞沙2例，特羅凱1例）。

1.3 分析指標(biāo) 生存期和生存率從腦轉(zhuǎn)移診斷日起計(jì)算。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 11.0軟件中的Kaplan Meier法進(jìn)行生存分析并進(jìn)行Log-rank檢驗(yàn)組間差異，描繪生存曲線并分析比較生存期和生存率，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。死亡病例為截尾數(shù)據(jù)，存活病例為未截尾數(shù)據(jù)。

表1 患者的臨床特征Tab 1 Clinical characteristics of the patients

圖 1 患者的生存曲線Fig 1 Survival curve of the patients

2 結(jié)果

2.1 患者隨訪 本組患者隨訪截止日期為2013年6月30日，其中死亡45例，存活1例。中位生存時(shí)間（median survival time, MST）為16.8個(gè)月（6.9個(gè)月-38.2個(gè)月），1年、2年和3年生存率分別為76.1%、20.9%和4.7%（圖1）。單因素分析顯示生存期與患者的年齡、性別、PS評(píng)分、病理類型、肺部腫瘤的部位、肺癌術(shù)后T分期、N分期等均未見有相關(guān)性（P＞0.05）。

2.2 生存情況 腦轉(zhuǎn)移瘤切除和SRS患者的MST分別為18.3個(gè)月和15.8個(gè)月，1年、2年、3年生存率分別為84.6%、36.3%、9.1%和72.7%、15.1%、3.0%（P=0.091,2）（圖2）。

3 討論

NSCLC腦轉(zhuǎn)移較為常見，其中約1/3的患者確診時(shí)僅表現(xiàn)為腦部孤立性病灶而沒有其它臟器轉(zhuǎn)移[4]，這為手術(shù)提供了可能。早期認(rèn)為此類患者在切除肺部原發(fā)腫瘤后并不具有生存獲益，因此對(duì)肺部病灶不需要積極外科治療。近年來發(fā)現(xiàn)伴孤立性單發(fā)腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者，選擇性切除肺部病灶可以改善預(yù)后，其MST為20.5個(gè)月-64.9個(gè)月[5-8]，5年生存率約21%-36%[6-8]。本組46例患者均進(jìn)行了肺部原發(fā)腫瘤切除術(shù)，術(shù)后的MST為16.8個(gè)月，但3年生存率較低且無存活超過5年的病例，與相關(guān)文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)有所不同。

圖 2 腦轉(zhuǎn)移瘤切除和立體定向治療的患者的生存曲線Fig 2 Survival curve of patients with brain metastasectomy vs SRS.SRS: stereotaetic radiosurgery.

文獻(xiàn)[8-12]報(bào)道稱NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者肺部手術(shù)的預(yù)后與縱隔淋巴結(jié)的分期有關(guān)，N0患者的預(yù)后最好，N1患者的預(yù)后則優(yōu)于N2患者。但也有報(bào)道患者的預(yù)后與縱隔淋巴結(jié)分期無關(guān)[6]或與肺部病灶的T分期有關(guān)[7]。本組資料顯示患者肺部手術(shù)的預(yù)后與縱隔淋巴結(jié)分期或肺部病灶的T分期均不相關(guān)，與有些學(xué)者[6,13]的報(bào)道相近。目前一般認(rèn)為同期單發(fā)腦轉(zhuǎn)移的NSCLC肺部原發(fā)病灶的治療，N0-1的患者可以考慮肺部手術(shù)，而N2-3的患者以放化療為主[3,9]。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）2013年臨床指南則建議初診確定有孤立性腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者，對(duì)于N0和T1-T3N1的肺部病灶可選擇性考慮手術(shù)切除。本研究顯示對(duì)有適應(yīng)癥的患者切除肺部原發(fā)腫瘤，能夠延長(zhǎng)其生存時(shí)間，但是否具有長(zhǎng)期生存獲益則尚不肯定，仍有待于進(jìn)一步探討。由于本組資料中包括了一定比例的N2的患者，并且患者在肺部手術(shù)同時(shí)還接受了腦轉(zhuǎn)移瘤切除或SRS、放療及化療等多種治療，對(duì)總體預(yù)后的判斷可能會(huì)造成一定影響。此外，肺部原發(fā)腫瘤是否完全切除與術(shù)后的復(fù)發(fā)及預(yù)后有關(guān)[8,13]。我們認(rèn)為盡管NSCLC伴腦轉(zhuǎn)移屬于晚期，但在肺部手術(shù)時(shí)仍應(yīng)遵循徹底根治的原則，最大限度切除腫瘤組織及常規(guī)清掃區(qū)域淋巴結(jié)，力求最佳的治療效果。

近年來隨著顯微神經(jīng)外科技術(shù)的提高，手術(shù)切除單發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤逐漸為人們所接受。手術(shù)可以解除腫瘤對(duì)腦組織壓迫、降低顱內(nèi)壓、改善神經(jīng)機(jī)能狀態(tài)及為后續(xù)治療創(chuàng)造條件，因此對(duì)單發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者可以選擇性地手術(shù)切除腦轉(zhuǎn)移瘤[14,15]。通常認(rèn)為NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者手術(shù)切除腦轉(zhuǎn)移瘤的適應(yīng)癥是：①全身情況較好、無惡液質(zhì)或重要器官功能不全并且可以耐受手術(shù)；②肺部原發(fā)病灶能夠切除；③單發(fā)或相鄰部位兩個(gè)孤立性腦轉(zhuǎn)移灶，腫瘤最大直徑＜5 cm；④無顱外其它部位轉(zhuǎn)移[16-18]。文獻(xiàn)[19-21]報(bào)道NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)切除后的MST為7.8個(gè)月-13.2個(gè)月，顯示出一定的生存獲益。但近年來也有研究表明對(duì)手術(shù)可切除的腦轉(zhuǎn)移瘤患者，采取SRS同樣可以取得較好的治療效果，遠(yuǎn)期生存接近手術(shù)[9,5,22,23]。本組資料中腦轉(zhuǎn)移瘤切除患者的MST和生存率稍好于SRS的患者，但未見有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。由于本研究為回顧性資料，患者的預(yù)后還受其它到因素的影響，如PS評(píng)分、肺部原發(fā)灶的分期、腦轉(zhuǎn)移瘤大小、WBRT敏感性及不同化療方案的療效等，因此現(xiàn)有數(shù)據(jù)尚不足以判斷腦轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)切除和SRS的優(yōu)劣，如能積累更多的病例將有助于獲取更有價(jià)值的信息。但筆者以為手術(shù)切除腦轉(zhuǎn)移瘤在NSCLC單發(fā)腦轉(zhuǎn)移的多學(xué)科綜合治療中的作用不應(yīng)被忽視，而SRS具有快速、安全、定位精確的優(yōu)勢(shì)，為無法耐受腦部手術(shù)的患者提供了又一種治療選擇。

關(guān)于肺部原發(fā)腫瘤和腦部轉(zhuǎn)移瘤同時(shí)手術(shù)切除的文獻(xiàn)較少。有報(bào)道NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者聯(lián)合手術(shù)后的MST為11個(gè)月-23個(gè)月[24-27]，1年、2年和3年生存率分別為56%-95%、27.3%-47%和9.0%-14%[25-27]，這些研究結(jié)果各有所不同，可能與病例的多少、來源及不同的評(píng)價(jià)方法有關(guān)。本資料中有13例患者進(jìn)行了肺部腫瘤和腦轉(zhuǎn)移瘤聯(lián)合手術(shù)切除，MST為19.5個(gè)月，1年、2年和3年生存率分別為84.6%、36.2%和9.1%，且未出現(xiàn)術(shù)后死亡的情況，初步表明部分患者可以從聯(lián)合手術(shù)中獲益，同時(shí)在臨床實(shí)踐中把握手術(shù)指征尤為重要。筆者以為對(duì)有適應(yīng)癥的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，可慎重采取聯(lián)合手術(shù)的治療策略。

WBRT有助于消除腦部潛在的微轉(zhuǎn)移灶、減少復(fù)發(fā)，提高無腦轉(zhuǎn)移灶的生存時(shí)間[28-30]，而常規(guī)的腦CT或MRI通常不能發(fā)現(xiàn)這些微轉(zhuǎn)移灶。此外，腦轉(zhuǎn)移表明患者體內(nèi)存在癌細(xì)胞的血道轉(zhuǎn)移，因此有必要對(duì)NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行化療[30,31]。本組病例在手術(shù)后均接受了WBRT及含鉑類藥物的化療，取得了較好的療效。筆者認(rèn)為WBRT及化療在NSCLC腦轉(zhuǎn)移綜合治療中具有不可或缺的重要作用。

NSCLC腦轉(zhuǎn)移的治療因臨床癥狀的多樣性、復(fù)雜性及患者的個(gè)體差異而缺乏成熟的共識(shí)。雖然國內(nèi)外頒布了相關(guān)治療指南，但學(xué)術(shù)界仍有不同觀點(diǎn)。本研究表明在嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥的前提下，手術(shù)切除肺部原發(fā)腫瘤及腦轉(zhuǎn)移瘤對(duì)改善NSCLC單發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后具有一定作用，術(shù)后采取放療、化療及靶向藥物等多學(xué)科綜合治療，有助于進(jìn)一步提高其生活質(zhì)量及延長(zhǎng)生存期。由于本研究屬于回顧性臨床觀察，病例數(shù)較少且存在著高度選擇性，具有一定的局限性，如能進(jìn)行大樣本隨機(jī)對(duì)照研究會(huì)更有說服力。