甘油止癢乳劑的制備和質(zhì)量控制研究

韓 冬，張敬明，胡秀聯(lián)，安愛軍

甘油止癢洗劑是《中國人民解放軍醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑規(guī)范》中收載的外用制劑［1-2］，臨床主要用于干燥性皮膚瘙癢癥、老年性皮膚瘙癢癥、干性濕疹等［3-5］，止癢效果突出，但由于存在制劑流動(dòng)性大、藥物不易停留在皮膚表面、藥效持續(xù)時(shí)間短、乙醇刺激性較大等缺點(diǎn)，限制了其臨床應(yīng)用，因此，筆者在原方基礎(chǔ)上制備了甘油止癢乳劑，效果較好。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 JB-3型軟膏攪拌機(jī)(上海新偉儀表電器廠)，多功能電子恒溫水浴鍋(上海凱東電子設(shè)備廠)，UV-1801紫外分光光度計(jì)(北京瑞利分析儀器有限公司)。

1.2 試劑與試藥 苯酚(江門恒健藥業(yè)有限公司，批號(hào):080601)、薄荷腦(黃山天目藥業(yè)有限公司，批號(hào):090201)、硬脂酸、羥苯乙酯、甘油、凡士林、液體石蠟、十六醇均為藥用，十二烷基硫酸鈉和吐溫-80為試劑。

2 處方與制備

2.1 處方 苯酚10 g、薄荷腦5 g、硬脂酸40 g、十六醇30 g、液體石蠟40 ml、十二烷基硫酸鈉5 g、吐溫-80 5 ml、甘油150 g、羥苯乙酯1 g，純化水加至1000 g。

2.2 制備工藝 取苯酚和薄荷腦至研缽中研磨液化，攪拌均勻;將硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、凡士林、十六醇和液體石蠟混合，水浴加熱至75℃保溫作為油相;將十二烷基硫酸鈉、吐溫-80、甘油、羥苯乙酯溶于水中，加熱至75℃作為水相，隨即將水相在攪拌下緩緩加入到油相中，繼續(xù)攪拌，待乳劑溫度降至40℃以下時(shí)，加入苯酚和薄荷腦，攪拌至凝。

3 質(zhì)量控制

3.1 性狀 本品為白色黏稠乳狀液，具有薄荷腦和苯酚的特臭味。

3.2 鑒別 薄荷腦:取本品0.2 g，加硫酸2滴，振搖，加香草醛結(jié)晶1粒，稍加熱即顯紫堇色。苯酚:取本品少許，置白色瓷板上，加甲醛硫酸試液，即顯玫瑰紅色。

3.3 含量測(cè)定

3.3.1 檢測(cè)波長的確定:按處方量配制不含苯酚的空白基質(zhì)，將甘油止癢乳劑和空白基質(zhì)各15 g分別置分液漏斗中，加無水乙醚20 ml，振搖溶解，以2 mol/L氫氧化鈉溶液提取3次，每次20 ml，合并提取液，水浴加熱揮去殘留乙醚，放冷，移至250 ml量瓶中，加水至刻度，搖勻，濾過。精密量取續(xù)濾液5 ml，置100 ml量瓶中，加0.1 mol/L 氫氧化鈉溶液稀釋至刻度，搖勻，在200～400 nm內(nèi)掃描其吸收峰波長，結(jié)果在270 nm處苯酚有最大吸收峰，空白基質(zhì)對(duì)其無干擾，因此選擇270 nm為檢測(cè)波長。

3.3.2 線性:精密稱取苯酚對(duì)照品0.2240 g，置100 ml容量瓶中，加水至刻度，制成對(duì)照品儲(chǔ)備液;再分別精密吸取 0.25、0.5、1.0、1.5、2.0 ml置100 ml容量瓶中，加0.1 mol/L氫氧化鈉溶液稀釋至刻度，制成苯酚濃度分別為 5.6、11.2、22.4、33.6、44.8 μg/ml的對(duì)照品溶液。在270 nm處測(cè)定吸收度，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，結(jié)果苯酚在 5.6～44.8 μg/ml范圍內(nèi)與吸收度呈線性關(guān)系，其回歸方程為 A=160.2 ×C －0.00024(r=0.9999)。吸光系數(shù)為=160.2。

3.3.3 精密度:精密稱取上述對(duì)照品溶液低、中、高濃度各1份，依紫外分光光度法連續(xù)測(cè)定3次，計(jì)算相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差(RSD)，結(jié)果見表1。

3.3.4 回收率:精密量取對(duì)照品 0.2138、0.2034、0.2055、0.2213、0.2126 g，加適量水溶解，加入空白基質(zhì)15 g，置分液漏斗中，加無水乙醚20 ml，充分振搖，以2 mol/L氫氧化鈉溶液提取3次，每次20 ml，合并提取液，水浴加熱揮去殘留乙醚，放冷，移至250 ml量瓶中，加水至刻度，搖勻，濾過。精密量取續(xù)濾液5 ml，置100 ml量瓶中，加0.1 mol/L 氫氧化鈉溶液稀釋至刻度，搖勻。取1 ml在270 nm處測(cè)定吸收度，以吸光系數(shù)為160.2計(jì)算回收率。結(jié)果見表2。

3.3.5 樣品的含量測(cè)定:取甘油止癢乳劑樣品3批(批號(hào) 20100601、20100602、20100603)，精密稱量，置分液漏斗中，按回收率方法測(cè)定吸光度，計(jì)算苯酚含量。每批樣品平行測(cè)量5次，并求其平均含量。結(jié)果見表3。

表1 3種濃度對(duì)照品溶液精密度試驗(yàn)結(jié)果(n=3)

表2 對(duì)照品回收率試驗(yàn)結(jié)果

表3 甘油止癢乳劑中苯酚含量測(cè)定結(jié)果

3.3.6 穩(wěn)定性:取批號(hào)20100601的供試品溶液，每隔2 h測(cè)量 1次，測(cè)定 5次，結(jié)果日內(nèi) RSD為1.58%;每日進(jìn)樣1次，測(cè)定5次，日間 RSD為1.93%。

4 討論

瘙癢作為人的一種主觀感受，是許多系統(tǒng)性疾病及皮膚病的主要癥狀之一，其發(fā)生與特定的神經(jīng)元通路、分子受體通道及組胺等致癢介質(zhì)有關(guān)［6-9］。臨床可采取多種治療方式，通過影響神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)控制瘙癢癥狀［10-11］。常用外用藥物甘油止癢洗劑止癢效果確切，但由于其制劑流動(dòng)特性限制了臨床應(yīng)用。

本研究中甘油止癢乳劑由苯酚、薄荷腦、甘油等成分制備而成，其乳狀黏稠特性降低了制劑的流動(dòng)性、延長了藥效持續(xù)時(shí)間，理論上提高了止癢效果。其中苯酚能降低皮膚內(nèi)神經(jīng)末梢對(duì)冷、熱或燒灼感覺的敏感性［4］;薄荷腦中的有效成分薄荷醇可以激活皮膚表面感覺傳入纖維所表達(dá)的溫度敏感型瞬時(shí)受體電位通道TRPM8，使TRPM8活化閾值轉(zhuǎn)向室溫，用于皮膚或黏膜時(shí)可誘導(dǎo)涼覺，引起抑制和麻痹作用，同時(shí)，薄荷醇還阻斷多種瘙癢介質(zhì)發(fā)揮其止癢作用［12-14］;甘油具有保濕作用，減輕因上皮干燥、皮屑刺激所產(chǎn)生的不適感覺，達(dá)到控制瘙癢的作用。本品以苯酚含量作為質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，采用紫外分光光度法檢測(cè)，結(jié)果顯示在270 nm處苯酚的吸光系數(shù)為160.2，回收率、精密度和穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果證明，處方中其他成分對(duì)苯酚含量測(cè)定無干擾，含量測(cè)定方法簡單，結(jié)果準(zhǔn)確。

甘油止癢乳劑由于克服了洗劑流動(dòng)性大、藥效持續(xù)時(shí)間短、乙醇刺激性較大等缺點(diǎn)，對(duì)皮膚瘙癢癥、丘疹性蕁麻疹、神經(jīng)性皮炎等引起的皮膚瘙癢止癢效果理論上更為突出，但尚需進(jìn)行大規(guī)模的臨床對(duì)照試驗(yàn)，進(jìn)一步明確其止癢效果。

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