參苓白術(shù)加味湯對非小細(xì)胞肺癌化療患者血清血管內(nèi)皮生長因子、基質(zhì)金屬蛋白酶-9表達(dá)的影響

胡傳杏子

湖北省荊州市中心醫(yī)院 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬荊州醫(yī)院腫瘤科，湖北荊州 434020

肺癌是全球發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤之一，其中非小細(xì)胞肺癌約占80%[1]。肺癌不易早期發(fā)現(xiàn)，確診時多屬晚期，并且疾病進(jìn)展快，鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療方案是目前治療肺癌的一線用藥，能有效延緩疾病進(jìn)展，延長患者生存時間。但仍有較大部分患者對化療的應(yīng)答不佳，疾病仍處于進(jìn)展?fàn)顟B(tài)，且化療毒副作用對患者生活質(zhì)量產(chǎn)生明顯影響。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）參與腫瘤發(fā)生、發(fā)展成過程，與腫瘤治療預(yù)后密切相關(guān)[2]。中醫(yī)藥被證明對于多種惡性腫瘤有輔助治療作用，有助改善預(yù)后和提高患者生存質(zhì)量。本研究通過參苓白術(shù)加味湯聯(lián)合化療治療非小細(xì)胞肺癌患者的對照研究，評價其近期療效和安全性，并探討其對患者血清VEGF、MMP-9表達(dá)的影響及其抗癌作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2009年2月～2012年6月在湖北省荊州市中心醫(yī)院住院治療的非小細(xì)胞肺癌患者60例，納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)影像學(xué)、病理學(xué)檢驗(yàn)證實(shí)為非小細(xì)胞肺癌，Karnofsky評分≥60分[3]，入選前30 d未行放化療及其他抗腫瘤治療；中醫(yī)辨證以氣陰兩虛為主；預(yù)計(jì)生存期＞3個月。將患者隨機(jī)分為聯(lián)合組和對照組，各30例。 聯(lián)合組年齡 34～75 歲，平均（54.93±10.84）歲；男20例，女10例；病理分型：鱗癌19例，腺癌10例，鱗腺癌1例；TNM分期：Ⅰ期2例，Ⅱ期8例，Ⅲ期12例，Ⅳ期 8 例；Karnofsky評分 62～88 分，平均（73.92±6.43）分。 對照組年齡 33～75 歲，平均（55.53±10.78）歲；男21例，女9例；病理分型：鱗癌17例，腺癌11例，鱗腺癌2例；TNM分期：Ⅰ期1例，Ⅱ期8例，Ⅲ期13例，Ⅳ期8例；Karnofsky評分61～90分，平均（74.78±7.56）分。 兩組年齡、性別、病理學(xué)分型、TNM分期、Karnofsky評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

對照組采用常規(guī)以鉑類藥物為主的化療方案，包括 GP（吉西他濱+順鉑）、DP（多系紫杉醇+順鉑）、TP（紫杉醇+順鉑）和NP（長春瑞濱+順鉑），3周為1個療程，至少連續(xù)進(jìn)行2個療程。聯(lián)合組采用上述化療方式，同時給予參苓白術(shù)加味湯口服。組方：黨參20 g、茯苓 20 g、白術(shù) 15 g、山藥 15 g、紫草 20 g、莪術(shù) 15 g、白扁豆 15 g、白芍 15 g、蓮子 15 g、薏苡仁 20 g、黃芪20 g、百合15 g、甘草10 g，水煎，每日 1劑，分早晚 2次溫服，3周為1個療程，連續(xù)服用2個療程。兩組在化療過程中密切觀察不良反應(yīng)，給予對癥處理。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢測

治療前和2個療程治療結(jié)束后采集兩組患者清晨空腹外周血4 mL，2500 r/min，離心15 min，檢測取上層血清，置于-20℃儲存?zhèn)錂z，采用酶聯(lián)免疫吸附血清VEGF、MMP-9水平，鼠抗人VEGF單克隆抗體、鼠抗人MMP-9單克隆抗體及試劑盒均購自美國R&D Systems公司，嚴(yán)格按試劑盒說明進(jìn)行操作。

1.4 評價標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 生活質(zhì)量評價 治療前和2個療程治療結(jié)束后進(jìn)行Karnofsky評分評價患者生活質(zhì)量，顯效：治療后得分提高＞20分；有效：治療后得分提高10～20分；穩(wěn)定：治療后得分提高＜10分；無效：治療后得分下降。

1.4.2 療效評價 2個療程結(jié)束后復(fù)查胸部CT或MRI，依據(jù)實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)評價近期療效[4]，包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、病灶穩(wěn)定（SD）、病灶進(jìn)展（PD），以CR+PR為有效，CR+PR+SD為臨床獲益。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組樣本比較采用t檢驗(yàn)、方差分析，計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期療效比較

兩組有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.103，P＞0.05），聯(lián)合組臨床獲益率與對照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.924，P ＜ 0.05）。 見表 1。

表1 兩組近期療效比較（例）

2.2 血清VEGF、MMP-9水平與療效的關(guān)系

全部 CR+PR、SD、PD患者治療前血清 VEGF、MMP-9水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），隨療效降低呈升高趨勢。見表2。

表2 臨床獲益和PD患者血清VEGF、MMP-9水平比較（pg/mL，±s）

表2 臨床獲益和PD患者血清VEGF、MMP-9水平比較（pg/mL，±s）

注：VEGF：血管內(nèi)皮生長因子；MMP-9：基質(zhì)金屬蛋白酶-9

CR+PR SD PD F值P值31 18 11 295.55±68.35 294.46±69.27 299.37±66.39 0.985＞0.05 199.67±35.98*268.26±44.85 322.26±55.64 5.168＜0.05 576.34±81.67 579.62±81.67 582.46±83.45 1.068＞0.05 226.47±39.64 428.46±42.68 627.52±86.37 5.698＜0.05項(xiàng)目 例數(shù) VEGF治療前 治療后MMP-9治療前 治療后

2.3 兩組血清VEGF、MMP-9水平比較

兩組治療前血清VEGF、MMP-9水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后聯(lián)合組血清VEGF、MMP-9水平與對照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表 3。

表3 兩組血清 VEGF、MMP-9水平比較（pg/mL，±s）

表3 兩組血清 VEGF、MMP-9水平比較（pg/mL，±s）

注：VEGF：血管內(nèi)皮生長因子；MMP-9：基質(zhì)金屬蛋白酶-9

聯(lián)合組對照組t值P值30 30 298.35±66.28 296.84±62.69 0.395＞0.05 215.98±50.27 252.49±51.64 4.982＜0.05 578.36±82.85 581.69±84.38 0.682＞0.05 275.68±41.67 406.34±68.49 6.219＜0.05組別 例數(shù) VEGF治療前 治療后MMP-9治療前 治療后

2.4 兩組治療前后Karnofsky評分及生活質(zhì)量改善程度比較

治療后聯(lián)合組Karnofsky評分與對照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療后聯(lián)合組生活質(zhì)量改善效果與對照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.852，P ＜ 0.05）。見表 4。

2.5 兩組不良反應(yīng)比較

聯(lián)合組不良反應(yīng)均較對照組輕，其中白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、胃腸道癥狀與對照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.628、4.168、3.986、4.462，均 P＜ 0.05）。 見表 5。

3 討論

腫瘤的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)是豐富的新生血管形成的血管網(wǎng)供養(yǎng)，新生血管形成伴隨腫瘤進(jìn)展的各步驟，已經(jīng)成為腫瘤治療的新靶點(diǎn)，通過抑制新生血管形成阻斷腫瘤供養(yǎng)，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡到達(dá)治療腫瘤的目的[5-7]。肺癌是血供豐富型腫瘤，對新生血管形成的抑制將改善治療效果。VEGF是最主要的一組新生管形成促進(jìn)因子，具有很強(qiáng)的促血管內(nèi)皮細(xì)胞生成，增加血管通透性的作用，在腫瘤發(fā)展過程中其重要的促進(jìn)作用[8]。動物實(shí)驗(yàn)證明，VEGF在肺癌小鼠腫瘤及周圍組織中高表達(dá)，經(jīng)治療后VEGF下降[9]；有臨床研究結(jié)果認(rèn)為，VEGF在肺癌組織和外周血中的表達(dá)與肺癌臨床分期呈正相關(guān)，并與預(yù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移關(guān)系密切[10]。MMP-9是今年腫瘤研究中的熱點(diǎn)，金屬蛋白酶家族中與腫瘤發(fā)生、生長、遷移密切相關(guān)的成員之一，呼吸道及肺內(nèi)通過激活形成膠原蛋白酶降解結(jié)構(gòu)符合物參與呼吸道重建，其降解肺部腫瘤表面的細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移；同時MMP-9腫瘤新生血管重要的調(diào)節(jié)因子[11]。有研究證實(shí)，MMP-9與腫瘤淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)，并對腫瘤預(yù)后產(chǎn)生重要影響[12-15]。

表4 兩組治療前后Karnofsky評分及生活質(zhì)量改善程度比較

表5 兩組不良反應(yīng)比較（例）

本研究采用參苓白術(shù)加味湯與常規(guī)化療方案結(jié)合，對中醫(yī)辨證以氣陰兩虛的患者進(jìn)行治療，參苓白術(shù)湯以黨參、黃芪、茯苓、薏苡仁、山藥、白扁豆、蓮子健脾益氣，補(bǔ)土生金，百合潤肺，紫草、莪術(shù)抗腫瘤，扶正驅(qū)邪，攻補(bǔ)兼施。近期療效與單純化療患者對比，有效率略高于對照組，但無顯著差異，而臨床獲益則顯著優(yōu)于對照組，表明參苓白術(shù)加味湯輔助治療能有效提高非小細(xì)胞肺癌患者臨床獲益率，改善預(yù)后。本研究對血清VEGF和MMP-9水平與近期療效的關(guān)系進(jìn)行初步探討，結(jié)果顯示不同療效患者治療后血清VEGF和MMP-9水平存在顯著差異，隨著療效降低而升高，說明治療對VEGF和MMP-9表達(dá)的影響可能與治療的效果有關(guān)，與其他研究結(jié)果相似。聯(lián)合組患者治療后血清VEGF和MMP-9水平顯著低于對照組，提示參苓白術(shù)加味湯可能增強(qiáng)了對患者體內(nèi)VEGF和MMP-9表達(dá)的抑制作用，聯(lián)合組更好的臨床獲益可能與此作用有關(guān)；參苓白術(shù)加味湯可能通過抑制VEGF和MMP-9表達(dá)起到輔助抗腫瘤的作用，具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究證明。

腫瘤患者生活質(zhì)量普遍低下，嚴(yán)重影響患者對化療的耐受，對患者生理和心理的康復(fù)預(yù)后產(chǎn)生嚴(yán)重影響，化療在治療腫瘤的同時，產(chǎn)生嚴(yán)重的毒副作用，導(dǎo)致患者脫發(fā)、惡心、嘔吐、疲乏等表現(xiàn)，而白細(xì)胞減少、血小板減少和血紅蛋白減少使患者抵抗力和體力明顯下降，精神狀態(tài)差，治療后生活質(zhì)量難以得到明顯提高[16]。中醫(yī)藥辨證論治對患者進(jìn)行調(diào)理，針對患者食欲減退、惡心、嘔吐導(dǎo)致營養(yǎng)狀況和功能下降，參苓白術(shù)加味湯以健脾為主，補(bǔ)益脾胃，調(diào)理氣機(jī)，減輕化療不良反應(yīng)癥狀。聯(lián)合組治療后Karnofsky評分和生活質(zhì)量改善效果均顯著優(yōu)于對照組，不良反應(yīng)均顯著輕于對照組，說明參苓白術(shù)加味湯聯(lián)合化療能有效改善患者生活質(zhì)量，減輕不良反應(yīng)，安全性高。

總之，非小細(xì)胞肺癌患者化療的同時辨證施治給予參苓白術(shù)加味湯治療，能有效增強(qiáng)對腫瘤新生血管形成有關(guān)的VEGF和MMP-9表達(dá)抑制作用，減輕化療毒副作用，改善生活質(zhì)量，具有減毒增效的作用，安全性高，具有一定的臨床應(yīng)用價值。

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