甲氨蝶呤對(duì)輸卵管妊娠腹腔鏡保守手術(shù)治療后持續(xù)性異位妊娠發(fā)生的影響

李立安，游艷琴，胡凌云，黃柯，付曉宇，楊雯

甲氨蝶呤對(duì)輸卵管妊娠腹腔鏡保守手術(shù)治療后持續(xù)性異位妊娠發(fā)生的影響

李立安，游艷琴，胡凌云，黃柯，付曉宇，楊雯

目的分析甲氨蝶呤對(duì)輸卵管妊娠腹腔鏡保守手術(shù)治療后持續(xù)性異位妊娠(PEP)發(fā)生的影響。方法回顧性分析2005－2012年在解放軍總醫(yī)院行腹腔鏡保守手術(shù)治療的輸卵管妊娠124例，將124例患者根據(jù)是否應(yīng)用甲氨蝶呤(MTX)分為MTX組(n=92)和非MTX組(n=32)。MTX組中40例于術(shù)中經(jīng)輸卵管系膜內(nèi)注射MTX 25mg，52例于術(shù)后24h內(nèi)經(jīng)肌內(nèi)注射MTX 50mg/m2。非MTX組術(shù)后給予期待療法。分析預(yù)防性應(yīng)用甲氨蝶呤以及給藥方式對(duì)PEP發(fā)生的影響。結(jié)果MTX組和非MTX組各7例發(fā)生PEP，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.825，P=0.028)，MTX組的92例患者中，術(shù)中經(jīng)輸卵管系膜內(nèi)注射MTX的40例患者中4例發(fā)生PEP，術(shù)后經(jīng)肌內(nèi)注射MTX的52例中3例發(fā)生PEP，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.576，P=0.448)。結(jié)論輸卵管妊娠腹腔鏡保守手術(shù)術(shù)中或術(shù)后預(yù)防性應(yīng)用MTX可降低PEP的發(fā)生，但可能增加藥物副作用。術(shù)中經(jīng)輸卵管系膜內(nèi)注射與術(shù)后經(jīng)肌內(nèi)注射兩種給藥方式在改善PEP發(fā)生方面無差異。

妊娠，輸卵管；妊娠，異位；腹腔鏡檢查；甲氨蝶呤

陰道超聲和快速血清人絨毛膜促性腺激素(HCG)測定技術(shù)是使異位妊娠得到早期診斷的主要手段[1-2]。絕大部分異位妊娠是輸卵管妊娠[3]，許多年齡小、有生育要求的患者要求行保守手術(shù)治療。傳統(tǒng)的開腹手術(shù)方式為輸卵管線性切開，清除管腔內(nèi)絨毛和積血，再行端端吻合，或者是行輸卵管開窗術(shù)。目前，腹腔鏡手術(shù)已經(jīng)成為輸卵管妊娠手術(shù)的首選，腹腔鏡下的保守手術(shù)多為術(shù)中線性切開輸卵管，同時(shí)清理管腔內(nèi)容物。輸卵管妊娠時(shí)，多數(shù)滋養(yǎng)細(xì)胞限于輸卵管腔面肌層的淺表層，少數(shù)可侵入管壁深肌層、漿膜層、甚至擴(kuò)展至輸卵管外或血管內(nèi)。當(dāng)滋養(yǎng)細(xì)胞侵及輸卵管肌層，妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞植入界限不清或病變范圍大而未能將滋養(yǎng)細(xì)胞完全清除時(shí)，殘留滋養(yǎng)細(xì)胞繼續(xù)生長就會(huì)導(dǎo)致持續(xù)性異位妊娠(persistent ectopic pregnancy，PEP)[4]。因此，保守手術(shù)后PEP的預(yù)防、診斷、治療應(yīng)引起重視。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象 搜集2005－2012年在解放軍總醫(yī)院婦產(chǎn)科診斷為異位妊娠的870例患者中接受腹腔鏡保守性手術(shù)治療的患者124例，進(jìn)行回顧性分析。其中術(shù)后發(fā)生PEP的患者14例，未發(fā)生PEP者110例。

1.2腹腔鏡手術(shù)操作 在鏡下行輸卵管開窗術(shù)：3個(gè)穿刺孔(其中2個(gè)為操作孔)，術(shù)中使用剪刀線性切開輸卵管系膜對(duì)側(cè)管腔，切口大小約1.5cm，切開后清理管腔內(nèi)妊娠組織和血塊，均送病理檢測。切緣經(jīng)電凝止血，不進(jìn)行縫合。

1.3研究分組 將124例患者根據(jù)是否應(yīng)用甲氨蝶呤(MTX)分為MTX組(n=92)和非MTX組(n=32)。MTX組中，40例于術(shù)中經(jīng)輸卵管系膜內(nèi)注射MTX 25mg，52例于術(shù)后24h內(nèi)經(jīng)肌內(nèi)注射MTX 50mg。非MTX組術(shù)后給予期待療法。

1.4監(jiān)測指標(biāo) 血HCG監(jiān)測：患者于術(shù)后2～3d出院，門診監(jiān)測血HCG水平，1次/周，直至降至5U/L。PEP發(fā)生情況：觀察兩組患者中PEP的發(fā)生情況。PEP的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①臨床表現(xiàn)。腹腔鏡手術(shù)后仍然有下腹脹痛或劇痛，不規(guī)則陰道出血，肛門墜脹感；未破裂時(shí)表現(xiàn)為隱痛或脹痛。②輔助檢查。術(shù)后1～4周血清β-HCG再次上升或者1周內(nèi)HCG未下降。

1.5觀察項(xiàng)目 比較兩組患者PEP發(fā)生情況，觀察MTX對(duì)腹腔鏡保守異位妊娠手術(shù)后PEP發(fā)生的影響，并總結(jié)MTX不同給藥方式對(duì)PEP發(fā)生的影響。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 10.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。患者基線資料為定量資料，符合正態(tài)分布，以±s表示，采用成組設(shè)計(jì)的t檢驗(yàn)進(jìn)行比較；PEP發(fā)生情況為計(jì)數(shù)資料，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1基線指標(biāo) MTX組92例，年齡23.8±6.2歲，非MTX組32例，年齡24.0±5.8歲。兩組患者基線資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，表1)。

2.2預(yù)防性應(yīng)用MTX對(duì)腹腔鏡術(shù)后PEP發(fā)生的影響MTX組7例發(fā)生PEP，非MTX組7例發(fā)生PEP，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.825，P=0.028)，提示預(yù)防性應(yīng)用MTX可顯著降低PEP的發(fā)生率。

2.3MTX給藥方式對(duì)腹腔鏡術(shù)后PEP發(fā)生的影響預(yù)防性應(yīng)用MTX的給藥方式有兩種，一種為術(shù)中輸卵管系膜內(nèi)局部注射MTX 25mg，一種為術(shù)后全身用藥，肌內(nèi)注射MTX 50mg/m2。本研究MTX組92例患者中，局部用藥40例，4例發(fā)生PEP者；全身用藥52例，3例發(fā)生PEP，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.576，P=0.448)，提示給藥方式對(duì)PEP的發(fā)生無顯著影響，但局部注射劑量小，副作用少。

表1 患者基線資料Tab. 1 Baseline data of patients

3 討 論

腹腔鏡保守手術(shù)后PEP的發(fā)生率為5%～20%，本組發(fā)生率為11.2%。由于PEP仍無確切定義，因此不同文獻(xiàn)對(duì)于PEP發(fā)生率的報(bào)道不盡相同。DiMarchi等[3]定義的PEP為術(shù)后血清HCG升高或患側(cè)輸卵管內(nèi)持續(xù)存在滋養(yǎng)細(xì)胞組織。Graczykowski等[5]認(rèn)為胚胎組織持續(xù)生長，應(yīng)采取必要的治療措施。本研究將PEP定義為輸卵管妊娠保守手術(shù)治療后血清HCG水平再次升高或者超過1周未下降。

3.1PEP的高危因素 Kemmann等[6]認(rèn)為，術(shù)前HCG每天上升超過40%，發(fā)生PEP的概率較高。但在臨床實(shí)踐中，異位妊娠診斷明確后即需進(jìn)行治療，很少有患者在術(shù)前多次復(fù)查血清HCG。因此，術(shù)前HCG的增長曲線對(duì)PEP的預(yù)測價(jià)值尚待確定。PEP還見于流產(chǎn)型輸卵管妊娠病例，雖然HCG水平持續(xù)低平，但滋養(yǎng)細(xì)胞可再度活躍，從而導(dǎo)致PEP的發(fā)生，因此認(rèn)為術(shù)前HCG水平不是PEP發(fā)生的直接相關(guān)因素。接受不同手術(shù)方式的患者中，PEP的發(fā)生率也不相同，腹腔鏡手術(shù)用于異位妊娠手術(shù)較開腹手術(shù)優(yōu)勢明顯，已經(jīng)取代開腹手術(shù)成為異位妊娠手術(shù)的首選入路。腹腔鏡手術(shù)兼具診斷及治療作用，創(chuàng)傷小，可及時(shí)中轉(zhuǎn)開腹，但術(shù)中由于無法直接接觸病灶，在清理輸卵管腔方面較開腹手術(shù)困難，腹腔鏡保守手術(shù)后PEP發(fā)生率高于開腹手術(shù)[7]。但腹腔鏡技術(shù)的學(xué)習(xí)曲線較長，初學(xué)階段的術(shù)者完成鏡下復(fù)雜操作有一定困難，術(shù)者因素也與PEP的發(fā)生有關(guān)，且具有主觀性[8]。

3.2PEP的預(yù)防 有資料顯示，異位妊娠腹腔鏡保守手術(shù)后應(yīng)用MTX可有效預(yù)防PEP的發(fā)生[9-10]。Graczykowski等[11]在術(shù)后24h內(nèi)給予單次MTX肌內(nèi)注射，使保守性手術(shù)后PEP發(fā)生率降至1%。本研究中，應(yīng)用單劑量MTX后顯著降低了PEP的發(fā)生率，因此，可以認(rèn)為，輸卵管開窗術(shù)加單劑量MTX可以有效預(yù)防PEP的發(fā)生，但不同給藥途徑對(duì)PEP無顯著影響。

PEP在保守治療的輸卵管妊娠中發(fā)生率為5%～20%，如果每例保守手術(shù)患者都應(yīng)用MTX，則80%～95%的患者可能存在過度治療。發(fā)生PEP的相關(guān)因素很多，如何正確把握適應(yīng)證尚需建立評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，以指導(dǎo)臨床。

另外，保守手術(shù)后要定期隨訪血HCG，所有保守手術(shù)病例在術(shù)后第1、3、7天均應(yīng)復(fù)查血清HCG。術(shù)后第1天血HCG水平下降超過50%者，發(fā)生PEP的概率較低。因此，術(shù)后血清HCG水平的變化曲線是預(yù)測PEP的重要指標(biāo)，如果下降曲線平直，則要警惕PEP，及早進(jìn)行治療[12]。

3.3PEP治療 一旦確診PEP，治療方法包括手術(shù)治療、藥物治療和期待療法。確診時(shí)血β-HCG水平是選擇治療手段的重要依據(jù)。β-HCG持續(xù)低水平緩慢下降的患者可以采用期待療法，但治療過程中要嚴(yán)密監(jiān)測β-HCG水平，一旦出現(xiàn)下降停止或再次上升，應(yīng)給予藥物治療。β-HCG升高的患者應(yīng)及時(shí)應(yīng)用MTX藥物治療。當(dāng)患者出現(xiàn)腹痛、盆腔包塊增大、血β-HCG明顯上升時(shí)應(yīng)及時(shí)進(jìn)行手術(shù)治療。條件允許應(yīng)再次選擇腹腔鏡手術(shù)，此時(shí)輸卵管破壞嚴(yán)重，宜選擇輸卵管切除術(shù)。本文中2例患者保守性手術(shù)后出院未能及時(shí)隨訪監(jiān)測β-HCG，于術(shù)后40d左右再次發(fā)生下腹痛、腹腔內(nèi)出血急診入院行腹腔鏡患側(cè)輸卵管切除術(shù)。術(shù)后恢復(fù)好，2年后隨訪，其中1例成功實(shí)現(xiàn)自然妊娠。

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Effect of methotrexate on persistent ectopic pregnancy after conservative laparoscopic surgery

LI Li-an, YOU Yan-qin, HU Ling-yun, HUANG Ke, FU Xiao-yu, YANG Wen
Department of Obstetrics and Gynecology, General Hospital of PLA, Beijing 100853, China

ObjectiveTo analysis the effect of methotrexate (MTX) on the occurrence of persistent ectopic pregnacy (PEP) after conservative laparoscopic surgery.MethodsThe clinical data of 124 patients with ectopic pregnancy who underwent conservative laparoscopic surgery conservative from 2005 to 2012 were analyzed retrospectively. 124 patients were divided into MTX group (n=92) and non-MTX group (n=32). In MTX group, 40 cases were injected MTX 25mg in mesosalpinx, 52 cases were injected 50mg/m2intramuscular.ResultsSeven cases of PEP was diagnosed in each group. The difference between the two groups was statistically significant (χ2=4.825, P=0.028). In MTX group, there was no statistically significant between local injection and systemic administration (χ2=0.576, P=0.448).ConclusionsProphylactic use of MTX can reduce the incidence of PEP after conservative laparoscopic surgery.

pregnancy, tubal; pregnancy, ectopic; laparoscopy; methotrexate

R714.2

A

0577-7402(2013)05-0409-03

2012-11-10；

2013-03-22)

(責(zé)任編輯：張小利，沈?qū)?

李立安，醫(yī)學(xué)博士，副主任醫(yī)師。主要從事婦科腫瘤方面的研究

100853 北京 解放軍總醫(yī)院婦產(chǎn)科(李立安、游艷琴、胡凌云、黃柯、付曉宇、楊雯)