82例乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎臨床及病理分析

陳香文，廖湘平，龔艷輝，李 慧，李建平，李淑梅 (.湖南省郴州市第一人民醫(yī)院，湖南 郴州 43000;.廣州醫(yī)學(xué)院第五附屬醫(yī)院，50700)

乙型肝炎(乙肝)病毒相關(guān)性腎炎(hepatitis B virus associated glomerulonephritis，HBV-GN)是指由乙肝病毒(HBV)感染后HBV直接或間接誘發(fā)血清引起的繼發(fā)性免疫復(fù)合物性腎小球疾?。?］。HBV-GN臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，病理類型輕重不一，臨床治療相對復(fù)雜。本文回顧性分研究HBV-GN的臨床及病理特點(diǎn)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇:回顧性分析2000年1月～2012年10月年在郴州市第一人民醫(yī)院及廣州醫(yī)學(xué)院第五附屬醫(yī)院通過腎穿刺活檢后診斷為HBV-GN的82例患者的基本資料和臨床病理資料。所有患者均符合國內(nèi)1989年HBV-GN座談會擬定的診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］:①血清HBV標(biāo)志物陽性;②患腎小球腎炎，并除外繼發(fā)性腎小球腎炎;③腎組織切片中找到HBV抗原。其中③為最基本條件。在血清HBV抗原陰性時(shí)但腎組織中HBV抗原陽性，診斷仍成立。所有患者均需除外其他繼發(fā)性腎小球腎炎，如狼瘡性腎炎、糖尿病腎病、紫癜性腎炎、丙型肝炎等。

1.2 一般資料:本研究中男48例，女34例;年齡6～70歲，平均(17.5±13.2)歲。臨床診斷為慢性腎炎35例，腎病綜合征30例，隱匿性腎炎17例。其中40例既往有明確的乙肝病史。臨床表現(xiàn)為蛋白尿81例(100%)，血尿36例(46.5%)，水腫38例(26.7%)。

1.3 實(shí)驗(yàn)室相關(guān)檢查:對所有的病例行血常規(guī)、尿常規(guī)+沉渣、24 h尿蛋白定量，腎功能、肝功能、血脂、免疫球蛋白、補(bǔ)體C3、C4、心電圖、腎臟B超、胸片等檢查，同時(shí)查CysC。按其臨床表現(xiàn)分為腎病綜合征、腎炎綜合征、隱匿性腎炎及慢性腎衰竭四組。采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清 HbsAg、HbeAg、抗HBc、抗HBs、抗Hbe，前三項(xiàng)中任何一項(xiàng)或一項(xiàng)以上陽性，均定為乙肝感染標(biāo)志物陽性。同時(shí)采用熒光定量PCR檢測血清HBV-DNA水平。

1.4 腎臟病理:腎組織在B超定位下經(jīng)皮腎穿刺活檢取得，行光鏡及免疫熒光檢查。光鏡檢查:行石蠟包埋切片，厚度2 ～4 μm，分別行 HE、PAS、Masson和 PASM 染色;行免疫球蛋白(IgA、IgM、IgG、C3、C4、C1q)和 HBsAg、HBcAg免疫熒光染色。根據(jù)1995年WHO擬訂的腎小球疾病形態(tài)學(xué)類標(biāo)準(zhǔn)確定病理類型。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理:使用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩變量之間采用相關(guān)性分析。

2 結(jié)果

2.1 病毒學(xué)檢查等指標(biāo):82例HBV-GN患者中，HBeAg陽性60例，HBeAg陰性 28例，其中 HBV-DNA定量 ＞105copies/ml者53例，HBV-DNA定量 ＜105copies/ml者29例。同時(shí)對HBV-DNA定量分別與患者的24小時(shí)尿蛋白定量(24hupr)及CysC的水平做一相關(guān)性分析，結(jié)果如下表。相關(guān)性分析示與24hupr的r=0.832，與CysC的r=0.542，提示正相關(guān)，說明HBV-DNA滴度越高，24 hupr及CysC的水平越高。

表1 HBV-DNA與24hupr及CysC的相關(guān)性分析(±s)

表1 HBV-DNA與24hupr及CysC的相關(guān)性分析(±s)

HBV-DNA(copies/ml)例數(shù) 24hupr(g/L) CysC(mg/L)＞105 53 3.26±0.32 1.65±0.95＜105 29 2.43±0.22 1.05±0.85 r值 0.832 0.542 P值 ＜0.05 ＜0.05

2.2 病理檢查結(jié)果

2.2.1 光鏡病理檢查結(jié)果:MN50例(60.96%)，MPGN11例(13.41%)，MsPGN7 例(8.54%)，IgAN6 例(7.31%)，SGN5例(6.10%)，F(xiàn)SGS2例(3.66%)。MN有與特發(fā)性MN不一致的病理，增厚的基底膜還常呈鏈環(huán)狀，并且伴有系膜增生。

表2 各臨床類型的病理分布(例)

表3 不同病理類型HBV-GN免疫球蛋白和HBV抗原沉積情況(例)

2.2.2 免疫熒光病理檢查結(jié)果:免疫熒光顯示多種免疫復(fù)合物同時(shí)沉積，沉積部位包括毛細(xì)血管壁外及系膜區(qū)。腎組織中HBsAg陽性 78例(95.12%)，HBeAg陽性 70例(85.36%)，兩者同時(shí)檢出為72例(87.80%);具體見表3。HBV-IgAN其中有6例IgAN，與特發(fā)性IgAN不同，其存在其他多種免疫復(fù)合物的存在。各種免疫沉積物的檢出率比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。

3 討論

HBV-GN為HBV感染后一種肝外器官損害表現(xiàn)，目前認(rèn)為其為免疫介導(dǎo)的腎小球腎炎。我國為乙肝大國，發(fā)患者群較多。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)HBV-GN多見于兒童及青狀年，其中40歲以下占到了75.6%(62例)，小于18歲的兒童及青少年患病率，高于成人的61%(50例)，50歲以上只有20例(24.4%)，老年人較少見，與文獻(xiàn)報(bào)道相符合［3］，且男性高于女性。有研究認(rèn)為好發(fā)于男性可能與體內(nèi)激素水平及遺傳有關(guān)［1］。

本研究中HBV-GN出現(xiàn)多樣化的臨床表現(xiàn)，其中腎病綜合征最常見，出現(xiàn)大量蛋白尿及低蛋白血癥等，部分有腎小管功能受損異常［4］。同時(shí)也有發(fā)病數(shù)年肝、腎功能均可正常，僅以血尿及(或)蛋白尿?yàn)槭装l(fā)癥狀或者于體格檢查時(shí)被發(fā)現(xiàn)［5］。因此對可疑為HBV-GN患者需要行相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查及腎活檢免疫熒光病理檢查研究，以早期診斷。

本組資料顯示，對于HBeAg陽性和HBV-DNA定量＞105copies/ml的HBV-NG的患者，其 DNA定量的水平與24hupr及CysC的水平成正相關(guān)。CysC是較血清BUN、Cr有更高的敏感性和特異性，對于評價(jià)腎小球?yàn)V過率有非常重要的價(jià)值。其相關(guān)性提示HBV-DNA的載量與HBV-NG的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，有研究發(fā)現(xiàn)治療后HBV-DNA滴度降低，臨床癥狀得到相應(yīng)緩解［6］。故對于 HBV-DNA定量 ＞105copies/ml的患者，應(yīng)相應(yīng)行抗病毒治療，以盡可能的抑制病毒的復(fù)制，從而減少HBV-GN的發(fā)生及病情的進(jìn)一步發(fā)展。但有文獻(xiàn)報(bào)道HBV抗原滴度存在波動性，時(shí)高時(shí)低，有時(shí)甚至可轉(zhuǎn)為陰性，并不與腎組織中HBV抗原的表達(dá)同步，而且血清HBV抗原檢測過程中存在方法敏感性問題，故即使HBV標(biāo)志物全陰性也不能排除HBV-GN可能［7］。

本研究中HBV-GN常見的病理類型為MN 50例(60.96%)，MPGN 11 例(13.41%)，MsPGN 7 例(8.54%)，IgAN 6例(7.31%)，SGN 5例(6.10%)，F(xiàn)SGS 2例(3.66%)。兒童及青少年的病理類型以MN為主，而成人以MPGN多見［1］。HBV-GN中的MN除與特發(fā)性MN部分相同的病理改變外，尚可發(fā)現(xiàn)HBV-GN在光鏡下系膜增生明顯;而免疫熒光除IgG、C3呈顆粒狀沉積，還常有IgM、IgA、C1q等明顯沉積，提示HBV-GN不僅具有特發(fā)性MN的特點(diǎn)，還具有原發(fā)性MN病理特點(diǎn)，即表現(xiàn)為不典型MN，因此決定HBV-GN在臨床上與特發(fā)性MN不同的表現(xiàn)，提示在臨床上，多余不典型MN要特別注意HBV-GN可能。

HBV-GN的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，可能包括免疫復(fù)合物引起的各種損傷、病毒對腎臟的直接損傷、細(xì)胞免疫及自身免疫和遺傳因素等［2，8］。HBsAg和 HBcAg分子量大，與其相應(yīng)抗體形成循環(huán)免疫復(fù)合物(CIC)后沉積于腎小球毛細(xì)血管袢，從而激活補(bǔ)體等造成免疫損傷，最終MN形成。本研究發(fā)現(xiàn)在免疫熒光中，HBV標(biāo)志物與多種免疫球蛋白及補(bǔ)體沉積一致，提示免疫復(fù)合物參與HBV-GN的發(fā)病機(jī)制。病理檢查發(fā)現(xiàn)腎組織檢測出HbcAg，提示腎臟內(nèi)有病毒復(fù)制，支持HBV-GN病毒直接感染腎;HBeAg分子量小，僅為(3.0～9.0)×104Da，帶正電荷的HBeAg，可以通過穿過帶負(fù)電荷的基底膜從而沉積于上皮下，與循環(huán)中帶負(fù)電荷的抗-HBe在上皮下結(jié)合形成原位免疫復(fù)合物引起腎臟損傷，形成膜增生性腎小球腎炎［9］。

綜合分析，HBV的臨床表現(xiàn)及病理類型多樣，對臨床可疑的患者需要盡早行腎活檢明確，同時(shí)HBV DNA復(fù)制情況可影響患者的臨床及腎臟病理損害，盡可能的抗病毒治療。因?yàn)镠BV-GN的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，需要進(jìn)行更多的基礎(chǔ)研究及大規(guī)模的多中心流行病學(xué)研究。

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