STAT3與miRNA-21在舌鱗狀細(xì)胞癌中異常表達(dá)的相關(guān)性研究*

李莎莎 周 旋 張 強 張 侖

STAT3與miRNA-21在舌鱗狀細(xì)胞癌中異常表達(dá)的相關(guān)性研究*

李莎莎 周 旋 張 強 張 侖

目的：探討不同分化程度人舌鱗狀細(xì)胞癌組織及細(xì)胞系中STAT3及miRNA-21表達(dá)的相關(guān)性及其和預(yù)后的關(guān)系。方法：Western Blot法測定舌鱗癌細(xì)胞中STAT3表達(dá)，免疫組織化學(xué)染色法檢測舌鱗癌組織標(biāo)本中STAT3蛋白表達(dá)水平，采用熒光實時定量PCR法檢測舌鱗癌細(xì)胞中miRNA-21的表達(dá)，采用熒光原位雜交法測定舌鱗癌標(biāo)本中miRNA-21表達(dá)，Spearman等級相關(guān)分析STAT3、miRNA-21表達(dá)在舌鱗癌中表達(dá)的相關(guān)性，Kaplan-Meier法分析STAT3、miRNA-21不同表達(dá)狀態(tài)與生存期的關(guān)系。結(jié)果：STAT3和miRNA-21在舌鱗癌細(xì)胞及組織標(biāo)本中過表達(dá)；舌鱗癌標(biāo)本中STAT3、miRNA-21隨腫瘤分化程度越差，其表達(dá)越高；STAT3和miRNA-21表達(dá)呈正相關(guān)（rs=0.574，P＜0.001）；STAT3、miRNA-21與生存期為負(fù)相關(guān)，STAT3和miRNA-21高表達(dá)患者的預(yù)后較低表達(dá)者差。結(jié)論：STAT3、miRNA-21的表達(dá)狀態(tài)對預(yù)測舌鱗癌患者的預(yù)后具有一定的價值。

舌鱗狀細(xì)胞癌 STAT3 miRNA-21

舌鱗狀細(xì)胞癌（以下簡稱為舌鱗癌）是頜面頭頸癌中最常見的惡性腫瘤之一［1］。近年，盡管化學(xué)治療、放射治療和靶向治療等均有了長足的發(fā)展，但是晚期舌鱗癌的預(yù)后卻難以令人滿意［2］。晚期舌鱗癌仍是腫瘤學(xué)領(lǐng)域的難治性疾病，闡明舌鱗癌發(fā)生機理，尋找新的治療靶點日益受到重視。

信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄活化因子3（signal transducers and activators of transcription 3，STAT3）是信號傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄活化因子家族的重要成員之一，是與腫瘤細(xì)胞增殖、凋亡、化療耐藥等生物學(xué)行為密切相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子［3］。miRNA（microRNA或miRNA）為長度約21～25 bp的非編碼RNA，這些miRNA能夠識別特定的目標(biāo)mRNA，并在轉(zhuǎn)錄后水平通過促進(jìn)靶mRNA的降解和/或抑制翻譯過程而發(fā)揮負(fù)調(diào)控基因表達(dá)的作用。近年研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-21過表達(dá)是多種上皮系統(tǒng)來源惡性腫瘤的分子標(biāo)志［4］。我們前期研究提示，干預(yù)miRNA-21表達(dá)能有效抑制舌鱗癌細(xì)胞體外增殖并誘導(dǎo)凋亡［5］。

迄今，尚無對舌鱗癌中STAT3與miRNA-21的表達(dá)進(jìn)行深入研究。為此，本文將初步探究舌鱗癌中STAT3與miRNA-21表達(dá)的相關(guān)性以及與預(yù)后的關(guān)系。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 病例與組織標(biāo)本來源 收集天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院1995年1月至2004年12月間外科手術(shù)切除舌鱗癌標(biāo)本124例。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）組織病理診斷明確；2）TNM分期明確；3）臨床資料完整；4）臨床隨訪≥5年。總生存期定義為從疾病確診時間至患者失去隨訪或死亡時間。其中高分化鱗癌63例、中分化鱗癌48例，低分化鱗癌13例。所有組織標(biāo)本去除出血、壞死及電灼組織，用生理鹽水洗去血污并經(jīng)福爾馬林固定后制作石蠟切片。

1.1.2 舌鱗癌細(xì)胞系來源及培養(yǎng)條件 舌鱗癌細(xì)胞系CAL-27購自中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)細(xì)胞中心；TSCCA、Tca 8113、Tca8113-P160細(xì)胞系均購自武漢大學(xué)中國典型培養(yǎng)物保藏中心；Tb3.1細(xì)胞由上海交通大學(xué)附屬第九人民醫(yī)院提供。含10%熱滅活FBS（Hyclone公司，美國），4 mM谷氨酰胺，50 U/mL青霉素和50 μg/mL鏈霉素的DMEM（購自Gibco公司，美國）或者RPMI-1640（購自Gibco公司，美國）培養(yǎng)基，培養(yǎng)基的總體積約為培養(yǎng)皿容積的1/5，培養(yǎng)條件為37℃，5%CO2濕潤培養(yǎng)。

1.2 方法

1.2.1 Western Blot法檢測STAT3表達(dá) 隨機挑選對數(shù)生長期TB3.1、CAL-27、TSCCA、Tca8113、Tca8113-P160細(xì)胞陽性克隆擴增充分后常規(guī)消化接種于細(xì)胞培養(yǎng)皿；經(jīng)按上述常規(guī)方法培養(yǎng)細(xì)胞后，棄去培養(yǎng)基，使用100 μL預(yù)冷RIPA裂解液充分裂解細(xì)胞，紫外分光光度計測定各細(xì)胞總蛋白濃度；各孔加入等量總蛋白進(jìn)行垂直電泳，轉(zhuǎn)膜，TBS漂洗，封閉液封閉1h，GAPDH作為內(nèi)對照。加入多克隆STAT3和GAPDH抗體（1∶100稀釋，購自SAB公司，美國）4℃孵育過夜，GAPDH作為內(nèi)對照。辣根過氧化物酶標(biāo)記的二抗（1∶100稀釋，購自中杉金橋公司，北京）室溫孵育1～2 h，滴加化學(xué)發(fā)光底物（購自Pierce公司，美國），凝膠成像系統(tǒng)（購自Bio-Rad公司，美國）采集圖像并掃描各條帶計算灰度值。所檢測指標(biāo)的蛋白條帶灰度值與GAPDH的比值作為蛋白的表達(dá)相對量。

1.2.2 免疫組織化學(xué)法檢測組織標(biāo)本STAT3表達(dá)與結(jié)果判讀 石蠟切片常規(guī)脫蠟至水；加入STAT3抗體4℃孵育過夜；生物素標(biāo)記二抗（1∶100稀釋，購自中杉金橋公司，北京）37℃孵育2h；辣根酶標(biāo)記鏈霉卵白素（1∶100稀釋，購自中杉金橋公司，北京），37℃孵育30 min；DAB顯色劑顯色；常規(guī)脫水、封片。使用DP70 CCD采集圖像；IPP6.0軟件（購自O(shè)lympus公司，日本）分析結(jié)果。以細(xì)胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)棕黃色顆粒為陽性細(xì)胞，每張切片隨機觀察5個視野計算染色強度及陽性細(xì)胞率。結(jié)合染色強度和陽性細(xì)胞百分比兩個參數(shù)綜合評價STAT3陽性染色：首先行染色強度評分共0～3分：無染色評分0；弱染色評分1；中等強度染色評分2；強染色計評分3；再按照陽性百分?jǐn)?shù)評分：陽性細(xì)胞數(shù)＜10%評分0；（10～30）%評分1；（30～50）%評分2；（50～100）%評分3。評分標(biāo)準(zhǔn)（兩計分相加，總分0～6分）：0～1分為（-），2～3分為（+），4～5分為（++），6分為（+++）。

1.2.3 熒光實時定量PCR法檢測組織標(biāo)本miRNA-21表達(dá) Trizol一步法（Ambion公司，美國）提取細(xì)胞總miRNA，紫外分光光度計測定各細(xì)胞RNA濃度，采用SYBR Green-I熒光染料摻入法，以U6為內(nèi)參擴增miRNA-21。miRNA-21上游引物序列：5'-TTT CTT GCC GTT CTG TAA GTG-3'，下游序列：5'-TGG ATA TGG ATG GTC AGA TGA A-3'；U6對應(yīng)的探針序列為5'-ATT TGC GTG TCA TCC TTG CG-3'（miRNA-21及U6引物購自吉瑪公司，上海）。PCR反應(yīng)條件為95℃ 3 min，95℃ 12 s，62℃ 40 s，共進(jìn)行40個循環(huán)；于75～95℃范圍內(nèi)繪制溶解曲線。Opticon 3軟件計算ΔC（t）值（2-ΔΔCT表示目的基因表達(dá)）。

1.2.4 熒光原位雜交法檢測組織標(biāo)本miRNA-21表達(dá) 石蠟切片常規(guī)脫蠟至水，經(jīng)4%多聚甲醛室溫固定，胃蛋白酶消化，預(yù)雜交液40℃孵育3 h，加入miRNA-21雜交探針液（0.5 μg/μL，購自博士德公司，武漢）40℃孵育過夜，SSC緩沖液梯度充分洗滌切片，鼠抗地高辛38℃孵育1～2 h，卵白素標(biāo)記的Cy3（1∶100稀釋，購自博士德公司，武漢）37℃孵育1h，DAPI染料（購自Sigma公司，美國）染核8min，水溶性封片劑封片，采用DP-70熒光相差倒置顯微鏡采集圖像。以細(xì)胞質(zhì)內(nèi)紅色熒光為陽性細(xì)胞，評分標(biāo)準(zhǔn)同

1.2.2中所述，并通過應(yīng)用Cluster，Treeview軟件對熒光活性評分繪制組織熱圖。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。R×C列聯(lián)表χ2檢驗檢測STAT3、miRNA-21在不同分化程度組織中的表達(dá)情況，STAT3及miRNA-21表達(dá)的相關(guān)性及與生存期的關(guān)系用Spearman等級相關(guān)分析；STAT3、miRNA-21與生存率之間的關(guān)系采用Kaplan-Meier法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 STAT3在舌鱗癌細(xì)胞系中的表達(dá)

本課題組前期實驗證明Tb3.1舌癌細(xì)胞中STAT3過表達(dá)，將Tb3.1細(xì)胞中STAT3蛋白的相對表達(dá)量設(shè)定為參考值1。四種舌鱗癌細(xì)胞系中STAT3相對表達(dá)量為：CAL-27（1.33±0.35）、TSCCA（1.50±1.13）、Tca8113（1.03±0.25）、Tca8113-P160（1.06±0.25）。四種舌鱗癌細(xì)胞STAT3表達(dá)與Tb3.1細(xì)胞相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.5），因此，本文認(rèn)為在上述四種舌癌細(xì)胞中均存在STAT3表達(dá)升高現(xiàn)象（圖1）。

圖1 Western blot assay檢測STAT3在不同舌鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞系中過表達(dá)Figure 1 STAT3 overexpression in cell lines of tongue squamous cell carcinoma determined by Western blot assay

2.2 STAT3在舌鱗癌組織標(biāo)本中過表達(dá)

免疫組織化學(xué)染色顯示：不同分化程度的舌鱗狀細(xì)胞癌中均存在STAT3過表達(dá)，高分化鱗癌中STAT3陽性率為（10.53±9.76）%；中分化鱗癌STAT3陽性率為（46.78±18.25）%；低分化鱗癌STAT3陽性率為（87.46±13.17）%，即鱗癌分化程度越差，STAT3陽性率越高。STAT3表達(dá)與舌鱗癌標(biāo)本分化程度相關(guān)（rs=0.837，P＜0.001，圖2）。

圖2 STAT3和miRNA-21在舌鱗狀細(xì)胞癌中的表達(dá)（SP×200）Figure 2 STAT3 and miRNA-21 expression in tongue squamous cell carcinoma tissue（SP×200）

2.3 miRNA-21在舌鱗癌細(xì)胞系中過表達(dá)

Tb3.1人舌癌細(xì)胞系中miRNA-21存在過表達(dá)，因此將該細(xì)胞miRNA-21相對表達(dá)量設(shè)定為參照值1，將其余舌鱗癌細(xì)胞中miRNA-21相對表達(dá)量與之做比值，分別為：CAL-27（1.27±0.30）、TSCCA（2.13±0.20）、Tca8113（5.97 ±0.31）、Tca8113-P160（4.43±0.61）。Tca8113細(xì)胞系miRNA-21表達(dá)較其他舌鱗癌細(xì)胞系高，四種舌鱗癌細(xì)胞中均存在miRNA-21過表達(dá)現(xiàn)象。

2.4 miRNA-21在舌鱗癌組織標(biāo)本中過表達(dá)

不同分化程度舌鱗癌標(biāo)本中存在不同程度miRNA-21表達(dá)且陽性信號均勻分布。高分化鱗癌中miRNA-21陽性率為（27.61±8.56）%；中分化鱗癌miRNA-21陽性率為（56.80±16.93）%；低分化鱗癌miRNA-21陽性率為（77.63±15.31）%。分析發(fā)現(xiàn)miRNA-21的表達(dá)水平和口腔鱗癌分化程度存在相關(guān)性（rs=0.879，P＜0.001），即口腔鱗癌標(biāo)本病理分化程度越低，miRNA-21表達(dá)越強（圖2）。

2.5 舌鱗癌中STAT3與miRNA-21表達(dá)正相關(guān)

本文采用Spearman等級相關(guān)依次分析了所收集的124例舌鱗癌標(biāo)本中STAT3與miRNA-21表達(dá)相關(guān)性，相關(guān)系數(shù)為0.574（P＜0.001，表1）。

表1 舌鱗癌中miRNA-21和STAT3表達(dá)相關(guān)Table 1 Correlation of STAT3 and miRNA-21 expression in tongue squamous cell carcinoma

2.4 舌鱗癌中STAT3、miRNA-21表達(dá)與患者生存期的相關(guān)性分析

本文所收集124例舌鱗癌患者男女比例（1.86∶1），年齡35～72歲，中位年齡54歲。將舌鱗癌中STAT3免疫組化評分與miRNA-21熒光活性評分中＞3分者定義為高表達(dá)，≤3分為低表達(dá)。Kaplan-Meier法對STAT3、miRNA-21不同表達(dá)組患者的生存期進(jìn)行分析（圖3，4）。相關(guān)性分析顯示STAT3（r=-0.554，P＜0.0001）、miRNA-21（r=-0.606，P＜0.0001）表達(dá)均與患者的生存期呈負(fù)相關(guān)。

圖3 不同STAT3表達(dá)與生存期分析Figure 3 STAT3 expression and Kaplan-Meier analysis

圖4 miRNA-21表達(dá)與生存期分析Figure 4 miRNA-21 expression and Kaplan-Meier analysis

3 討論

miRNA-21在膠質(zhì)瘤、肺癌、乳腺癌等多種惡性腫瘤中表達(dá)升高，并能通過抑制PTEN、PDCD4、TIMP3、TMP-1、RECK、p53等抑癌基因的翻譯過程參與調(diào)控多種惡性腫瘤的發(fā)生［4］。Kimura等［3］miRNA表達(dá)譜研究結(jié)果提示miRNA-21在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌和食管鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞系中均為過表達(dá)。Song等［6］miRNA表達(dá)譜研究結(jié)果同樣表明在103例舌鱗狀細(xì)胞癌標(biāo)本中miRNA-21為過表達(dá)，反義miRNA-21能夠抑制SCC-15和CAL27細(xì)胞的生長。本研究前期提示，轉(zhuǎn)染反義miRNA-21寡核苷酸后，Tb3.1人舌癌細(xì)胞增殖與侵襲能力被抑制［7］。上述結(jié)果都提示miRNA-21過表達(dá)可能是影響口腔鱗癌發(fā)生的分子事件之一，并可能成為口腔鱗癌基因治療的候選靶點。本研究就miRNA-21表達(dá)狀況和舌鱗癌分化程度相關(guān)性的初步探討提示，低分化鱗癌組織中miRNA-21表達(dá)要高于中、高分化鱗癌患者；且低分化鱗癌患者的總生存率低于高、中分化鱗癌患者。最近一項關(guān)于miRNA-21表達(dá)與不同腫瘤患者預(yù)后的臨床薈萃分析示，miRNA-21高表達(dá)腫瘤患者總生存率低于miRNA-21低表達(dá)者，危險比是1.69（95%CI：1.33～2.16）；其中頭頸部鱗癌患者miRNA-21高表達(dá)者總生存率也低于低表達(dá)者，危險比是1.48（95%CI：1.08～2.26）。近來，研究人員開始關(guān)注循環(huán)miRNA-21，認(rèn)為血清中升高的miRNA-21表達(dá)對惡性腫瘤的早期診斷、腫瘤轉(zhuǎn)移、腫瘤進(jìn)展、對治療的反應(yīng)和預(yù)后等方面具有預(yù)測價值。通過文獻(xiàn)分析綜合本次研究結(jié)果，推定miRNA-21可能通過某種機制參與調(diào)控口腔鱗癌的分化過程。miRNA-21過表達(dá)和口腔鱗癌患者生存率呈負(fù)相關(guān)，可做為口腔鱗癌預(yù)后預(yù)測因子之一。

STAT3在多種惡性腫瘤如乳腺癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌、多發(fā)性骨髓瘤、白血病等均有過度表達(dá)，其表達(dá)水平與腫瘤的生長、分化、轉(zhuǎn)移及預(yù)后等密切相關(guān)。受體酪氨酸激酶如EGFR和非受體酪氨酸激酶（Jak、Src、Abl等）可使STAT3羧基端轉(zhuǎn)錄活化區(qū)的酪氨酸磷酸化而激活STAT3，活化的STAT3與酪氨酸磷酸化位點的相互作用形成二聚體轉(zhuǎn)入細(xì)胞核，參與調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞增殖、凋亡、轉(zhuǎn)移等相關(guān)的靶基因的轉(zhuǎn)錄［8］。在頭頸鱗癌患者中，腫瘤組織和正常上皮中STAT3的表達(dá)水平均高于非癌患者正常上皮［9］。這與本實驗中STAT3在舌鱗癌組織中免疫組化染色結(jié)果相符。提示STAT3信號通路的持續(xù)激活在人舌鱗狀細(xì)胞癌的進(jìn)展和侵襲中發(fā)揮重要作用。同時，STAT3表達(dá)水平與舌鱗癌患者生存期相關(guān)性的研究表明，STAT3有望成為判斷舌鱗癌預(yù)后和治療效果的指標(biāo)。

近年來miRNAs與STAT家族成員的相互關(guān)系，尤其miR-21和STAT3信號通路的相互作用得到初步闡述。Grandis等［10］的研究中利用生物信息學(xué)方法預(yù)測了miNA-21編碼基因啟動子區(qū)域有STAT3的結(jié)合位點。早期的研究證實，編碼miRNA-21基因的調(diào)節(jié)區(qū)位于跨膜49基因的內(nèi)含子中，并為上游增強子所調(diào)控，而該增強子調(diào)控序列含有兩個Stat3的結(jié)合位點，推測IL-6/Stat3抗凋亡信號通道是miRNA-21潛在的調(diào)控機制。骨髓瘤細(xì)胞中，miR-21的轉(zhuǎn)錄可受到其上游包含2個STAT3結(jié)合位點的增強子的直接調(diào)控［11］。抑制STAT3的表達(dá)后發(fā)現(xiàn)可阻礙由IL-6介導(dǎo)的miRNA-21的表達(dá)［12］。然而尚無研究證實在口腔癌中的miRNA-21和STAT3存在正性調(diào)控關(guān)系，實驗表明舌癌組織和細(xì)胞中miRNA-21與STAT3間存在正相關(guān)性，且對預(yù)測患者預(yù)后具有一定的價值，而具體的調(diào)控機制有待進(jìn)一步研究。

目前人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)針對STAT3和非編碼RNA的小分子抑制劑，能夠有效抑制STAT3通路活性和miRNA的表達(dá)，提高腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。本文研究顯示舌鱗癌miRNA-21及STAT3的表達(dá)狀態(tài)與患者生存期的相關(guān)性。miRNA-21與STAT3可做為口腔鱗癌基因治療的候選靶點。

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（2012-12-16收稿）（2013-01-10修回）

Abnormal expression of STAT3 and miRNA-21 in oral squamous cell carcinoma

Shasha LI,Xuan ZHOU,Qiang ZHANG,Lun ZHANG

Lun ZHANG;E-mail:lunzhangjing@yahoo.com.cn

Department of Head and Neck Cancer,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,Key Laboratory of Canced Prevention and Treatment of Tianjin City,Tianjin 300060,China

Objective:This study aims to(i)detect the expression of both microRNA-21(miR-21)and signal transducer and activator of transcription 3(STAT3)in oral squamous cell carcinoma(OSCC)tissue samples and cell lines,and(ii)determine the correlation between their expression and prognosis.Methods:miR-21 expression in OSCC cell lines and tissue samples was measured by real-time polymerase chain reaction and in situ hybridization,respectively.Western blot analysis and immunohistochemical staining were used to determine the STAT3 expression in the OSCC cell lines and tissue samples.The correlations between the miR-21/STAT3 expression and the pathological grade were analyzed using the Spearman rank correlation.Results:Abnormal activations of miR-21 and STAT3 were observed in the OSCC cell lines and the tissue samples.miR-21(rs=0.879,P=0.000)and STAT3(rs=0.837,P=0.000)were positively correlated with the tumor stage classification.Survival rate was higher in the group with miR-21 overexpression than in the group with low expression.Conclusion:miR-21 and STAT3 are potential predictors for the prognosis of OSCC patients.The assessment of miR-21 and STAT3 expression can help determine a novel pathway for individualized targeted therapy.

squamous cell carcinoma,STAT3,miRNA-21

10.3969/j.issn.1000-8179.2013.06.006

天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院口腔頜面頭頸腫瘤科，天津市腫瘤防治重點實驗室（天津市300060）

*本文課題受國家自然科學(xué)基金（編號：81172573）和天津市應(yīng)用基礎(chǔ)及前沿技術(shù)研究計劃（編號：115CYBJC10800）資助

張侖 lunzhangjing@yahoo.com.cn

This work was supported by the National Natural Science Foundation of China(Grant No:81172573)and the Municipal Natural Science Foundation of Tianjin(Grant No:11JCYBJC10800)

（本文編輯：賈樹明）