腦干聽覺誘發(fā)電位對重癥手足口病患兒腦損傷的評價

高媛媛 楊思達(dá) 陶建平 陳毅華 鄭可魯 陳文雄 麥堅凝

手足口病是由腸道病毒引起的急性傳染病，多發(fā)生于學(xué)齡前兒童，尤以3 歲以下年齡組發(fā)病率最高。該病是一種自限性疾病，多數(shù)為輕癥，預(yù)后較好，重癥病例早期多以中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累為主，包括腦膜腦炎、腦干腦炎、小腦炎、共濟(jì)失調(diào)及急性弛緩性麻痹［1］。中國臺灣Huang 等［2］報道手足口病并發(fā)腦干腦炎患兒的病死率為4.8%，神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的發(fā)生率為14.3%。腦干聽覺誘發(fā)電位( BAEP)作為判斷腦干功能敏感可靠的指標(biāo)廣泛用于腦干及其周圍病變的診斷［3］。目前，BAEP 對重癥手足口病患兒腦損傷的評價意義國內(nèi)鮮有報道，本研究對廣州市婦女兒童醫(yī)療中心( 我院) 感染病區(qū)和ICU 收治的重癥手足口病進(jìn)行BAEP 的監(jiān)測與研究，探討B(tài)AEP 對手足口病患兒腦損傷的評價作用。

1 方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)《手足口病診療指南2010 年版》的診斷標(biāo)準(zhǔn)。重癥手足口病：出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累、呼吸及循環(huán)功能障礙等表現(xiàn)。實(shí)驗室檢查：外周血WBC 增高、腦脊液異常和血糖增高；影像學(xué)檢查：EEG、腦脊髓MRI、胸部X 線和超聲心動圖可有異常。神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)： 精神差、嗜睡、易驚；頭痛、嘔吐；肢體肌陣攣、眼球震顫、共濟(jì)失調(diào)、眼球運(yùn)動障礙； 無力或急性弛緩性麻痹； 驚厥。查體可見腦膜刺激征、腱反射減弱或消失，甚至昏迷、腦水腫和腦疝。當(dāng)患兒出現(xiàn)以下兩者之一收入ICU 者屬危重癥手足口?。孩俸粑鼫\促、困難； ②面色蒼白、出冷汗、心率增快或減慢( 與發(fā)熱程度不相稱) 和末梢循環(huán)不良。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 同時滿足以下條件者被納入：①2010 年8月至2011 年12 月于我院感染病區(qū)和ICU 治療的住院患兒；②符合手足口病的診斷； ③入院時病程不足5d； ④行BAEP 檢查者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 具有以下任意一項者予以排除：①既往有聽力損傷者；②既往有精神、運(yùn)動發(fā)育較同齡兒落后者； ③既往患新生兒高膽紅素血癥未行聽力篩查者。

1.4 分組 ①對照組： 病程第1 周無神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)者；②重癥組：病程第1 周有神經(jīng)系統(tǒng)受累臨床表現(xiàn)但不符合收入ICU 條件者；③危重癥組：病程第1 周有神經(jīng)系統(tǒng)受累臨床表現(xiàn)并被收入ICU 者。對照組僅在入院24 h 內(nèi)行BAEP 檢查1 次；重癥組和危重癥組于入院24 h 內(nèi)和病程滿2 周時行2 次BAEP 檢查，需要說明的是，當(dāng)病程滿2 周行BAEP 檢查時，如果出現(xiàn)病情變化導(dǎo)致重癥組病例轉(zhuǎn)入ICU 的病例不納入本文分析。

1.5 BAEP 檢查方法 ICU 的手足口病患兒在床旁進(jìn)行BAEP 檢查，普通病房手足口病患兒在BAEP 功能室進(jìn)行。采用美國Nicolet Bravo 誘發(fā)電位儀，使用扁平銀電極，記錄電極置于顱頂，參考電極置于同側(cè)乳突，前額電極接地，電極阻抗＜5 kΩ。給予“卡嗒”短聲刺激，刺激頻率每秒11.1次，強(qiáng)度90 dB，記錄Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波潛伏期( PL) 、Ⅰ～Ⅲ、Ⅲ～Ⅴ、Ⅰ～Ⅴ峰間潛伏期( IPL) ，Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波波形。腦干反應(yīng)閾值測定：采用不同強(qiáng)度的聲刺激( 從30 dB 開始遞增) ，直至Ⅴ波可以識別的聲音強(qiáng)度定義為腦干反應(yīng)閾值。受檢患兒處于自然睡眠或10%水合氯醛鎮(zhèn)靜狀態(tài)，通頻帶100 ～3 000 Hz，單耳刺激，對側(cè)耳以白噪聲掩蔽，疊加1 024 次，分析時間為10 ms，每耳每次至少重復(fù)檢查2 次，使其中2次曲線重疊滿意，以保證檢查結(jié)果的可靠性。BAEP 異常的判斷標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)［4，5］： ①Ⅰ、Ⅲ、ⅤPL、Ⅰ～Ⅲ、Ⅲ～Ⅴ、Ⅰ～ⅤIPL 超出正常參考值ˉx±2.58s以上；②Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波波形分化不良或缺失；③腦干反應(yīng)閾值高于40 dB，同時符合上述①或②項定義為BAEP 異常。

1.6 Hall 分級 選擇BAEP 表現(xiàn)較差的一側(cè)進(jìn)行BAEP分級［6］：1 級正常；2 級輕度異常：Ⅰ～Ⅴ波分化好，但存在以下任何一種情況： Ⅰ、Ⅲ和( 或) Ⅴ波PL 延長，Ⅰ～Ⅲ、Ⅲ～Ⅴ和( 或) Ⅰ～Ⅴ波IPL 延長，Ⅲ～Ⅴ/Ⅰ～ⅢIPL 比＞1，Ⅴ/Ⅰ波幅比＜0.5；3 級中度異常：Ⅲ和( 或) Ⅴ波分化不良、重復(fù)性差或Ⅴ波消失；4 級重度異常： 僅存Ⅰ波或各波均缺失。

1.7 治療原則 常規(guī)治療： 退熱、適當(dāng)鎮(zhèn)靜、加強(qiáng)護(hù)理；IVIG、糖皮質(zhì)激素非特異性抗炎治療； 危重癥治療： 在擴(kuò)容的基礎(chǔ)上予東莨菪堿改善微循環(huán)；予甘露醇，必要時與白蛋白、呋塞米和3%氯化鈉合用脫水； 予米力農(nóng)等改善心功能；嚴(yán)密監(jiān)測生命體征和動脈血?dú)夥治鼋Y(jié)果，必要時予機(jī)械通氣。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法 計量資料以x±s表示，計數(shù)資料以百分比表示；率的顯著性采用χ2檢驗；計量資料采用單因素方差分析、配對t 檢驗。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。采用SPSS 17.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 研究期間符合本文對照組、重癥組和危重癥組標(biāo)準(zhǔn)的手足口病患兒423 例。其中對照組200 例，男123 例，女77 例，年齡0.6 ～6 歲，平均(2.1 ±1.1) 歲；重癥組121 例，男73 例，女48 例，年齡0.3 ～9 歲，平均( 2.2 ±1.5) 歲；危重癥組102 例，男67 例，女35 例，年齡0.6 ～6歲，平均(2.3 ±1.2) 歲。3 組年齡和性別構(gòu)成比差異無統(tǒng)計學(xué)意義( P 分別為0.257 和0.688) 。

2.2 BAEP 各項指標(biāo)的異常情況 對照組未見BAEP 異常病例，腦干反應(yīng)閾值為35.3 dB，Hall 分級均為1 級。重癥組34 例(28.1%) BAEP 異常。危重癥組49 例(48.0%)BAEP 異常。重癥組BAEP 異常率，Ⅲ或Ⅴ波PL 延長、Ⅲ～Ⅴ和( 或) Ⅰ～Ⅴ波IPL 延長發(fā)生率顯著高于對照組( P ＜0.05) 。危重癥組BAEP 異常率、BAEP 各項指標(biāo)異常的發(fā)生率顯著高于對照組( P ＜0.05) ； Ⅲ波PL 延長、Ⅲ或Ⅴ波波幅低平或分化不良的發(fā)生率危重癥組顯著高于重癥組( 表1) 。

2.3 腦干反應(yīng)閾值與Hall 分級治療前后的對比結(jié)果 表2 顯示，治療前，重癥組腦干反應(yīng)閾值為30 ～90 dB，平均(42.2 ±15.2) dB，Hall 分級均數(shù)1.12 ±0.40； 危重癥組腦干反應(yīng)閾值為30 ～105 dB，平均( 47.2 ±21.9) dB，Hall 分級均數(shù)1.33 ±0.76，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義( P ＜0.05) ；危重癥組1 級BAEP 所占比例顯著低于重癥組，4 級所占比例顯著高于重癥組。治療至病程滿2 周時，重癥組腦干反應(yīng)閾值為30 ～60 dB，平均( 36.2 ±6.2) dB，Hall 分級均數(shù)1.02 ±0.13； 危重癥組腦干反應(yīng)閾值為30 ～105 dB，平均(37.4 ±15.9 ) dB，Hall 分級均數(shù)1.14 ±0.60； 兩組腦干反應(yīng)閾值無顯著差異，Hall 平均分級數(shù)有顯著差異。危重癥組1 級BAEP 所占比例顯著低于重癥組，4 級所占比例顯著高于重癥組。重癥組和危重癥組治療后腦干反應(yīng)閾值和BAEP 分級均數(shù)均顯著低于治療前。

2.4 轉(zhuǎn)歸 3 例死亡或放棄治療病例均來自危重癥組，其中2 例同時伴有中樞性呼吸衰竭、肺出血或頑固性休克，1例患兒家屬放棄治療，220 例治愈或好轉(zhuǎn)出院。200 例對照組患兒均治愈出院。

表1 重癥組和危重癥組BAEP 各項指標(biāo)異常率比較［n( %) ］Tab 1 Comparison of BAEP among severe group and intensive care group［n( %) ］

表2 重癥組和危重癥組BAEP 腦干反應(yīng)閾值和Hall 分級治療前后對比［x±s，n( %) ］Tab 2 Comparison in the reaction threshold value of brainstem and Hall's grading of BAEP between severe illness group and intensive care group preand post-treatment［x±s，n( %) ］

3 討論

中國近年來各地相繼報道手足口病疫情，多數(shù)為EV71 感染［7］。手足口病一旦進(jìn)入心、肺功能衰竭前期，若未及時發(fā)現(xiàn)并積極正確處理，病情可在數(shù)小時內(nèi)迅速進(jìn)展至心、肺功能衰竭期，病死率高。目前多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為心、肺功能衰竭前期與腦干腦炎所致的植物神經(jīng)功能紊亂以及交感神經(jīng)功能亢進(jìn)有關(guān)［1］。李玉芬等［8］研究表明肺水腫等心、肺功能衰竭期也與腦干腦炎相關(guān)。腦干功能異常的臨床表現(xiàn)，需要具有較為豐富臨床經(jīng)驗的兒科醫(yī)生尚能明確識別，而BAEP 是聲刺激在聽神經(jīng)和腦干聽覺傳導(dǎo)通路不同部位所引起的生物電活動，特別是Ⅲ、Ⅴ波所記錄的電活動均來自腦干，能準(zhǔn)確反映腦干功能。本研究中，重癥組BAEP 異常34 例( 28.1%) ，以腦干反應(yīng)閾值升高、Ⅲ或Ⅴ波PL 延長、Ⅲ～Ⅴ和( 或) Ⅰ～Ⅴ波IPL 延長為主。危重癥組49 例BAEP 異常(48.0%) ，腦干反應(yīng)閾值、Ⅰ、Ⅲ或Ⅴ波PL、IPL 和各波波形均異常于對照組，提示重癥組和危重癥組均存在腦干功能損傷，隨著病情的加重，腦干功能損傷的發(fā)生率和異常程度漸加重。與重癥組比較，危重癥組BAEP Ⅲ波PL 延長、Ⅲ波和Ⅴ波波幅低平或分化不良尤為明顯，Ⅲ波起源于腦橋下部的上橄欖核，Ⅴ波起源于中腦四疊體下丘核，提示手足口病危重癥患兒腦干病變更為突出，尤其是腦橋功能異常，印證了危重癥患兒心、肺功能衰竭與腦干病變有關(guān)［9，10］。

本研究發(fā)現(xiàn)在重癥組和危重癥組中51 例患兒BAEP異常僅表現(xiàn)為腦干反應(yīng)閾值升高，不伴Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波異常。腦干反應(yīng)閾值可以量化反應(yīng)聲音刺激傳導(dǎo)至中腦四疊體下丘核所需強(qiáng)度，當(dāng)此傳導(dǎo)路徑受損或Ⅴ波形成異常時，聲音刺激強(qiáng)度就有所遞增。羅序峰等［11］報道單純表現(xiàn)為聽閾值異常的手足口病患兒進(jìn)展為重癥手足口病的比例高于正常組。本研究重癥組和危重癥組腦干反應(yīng)閾值均顯著高于對照組，且危重癥組高于重癥組，提示腦干反應(yīng)閾值可在一定程度上反映腦干功能受損。

本研究采用Hall 等的分級標(biāo)準(zhǔn)動態(tài)評估BAEP 的變化，重癥組9 例患兒BAEP 檢測2 級異常隨病情改善轉(zhuǎn)變?yōu)檎＃? 例3 級異常中2 例轉(zhuǎn)變?yōu)? 級； 危重癥組患兒BAEP 檢測10 例2 級異常隨病情改善轉(zhuǎn)變?yōu)檎＃? 例3級異常中3 例轉(zhuǎn)變?yōu)檎＃? 例轉(zhuǎn)變?yōu)? 級，上述轉(zhuǎn)變主要表現(xiàn)為Ⅲ波、Ⅴ波PL 縮短、Ⅲ～Ⅴ和( 或) Ⅰ～Ⅴ波IPL縮短、原有波形分化改善、原已消失的Ⅴ波波形重新出現(xiàn)。4 例BAEP 檢測為4 級的危重癥患兒，2 例臨床表現(xiàn)和BAEP 無改善，最終臨床死亡；2 例病程滿2 周時BAEP 檢測無改善者，1 例臨床表現(xiàn)好轉(zhuǎn)，1 例呈植物狀態(tài)。張艷等［5］采用BAEP 動態(tài)監(jiān)測重癥腦功能損傷患者，研究結(jié)果與本研究基本一致，提示通過動態(tài)BAEP 檢測，分析Ⅰ、Ⅲ或Ⅴ波PL、IPL 以及各波分化或波形的變化，可以推測病情可能的演化。同時，本研究也通過腦干反應(yīng)閾值的改變評估BAEP 的變化，隨病情好轉(zhuǎn)，在病程滿2 周時復(fù)查BAEP，重癥組和危重癥組患兒腦干反應(yīng)閾值均有明顯降低，提示腦干反應(yīng)閾值也可作為動態(tài)評估BAEP 變化的指標(biāo)。

綜上，BAEP 檢查作為一項反應(yīng)腦干功能的客觀檢查，不受鎮(zhèn)靜、麻醉藥物和患者意識狀態(tài)的影響，具有無創(chuàng)、便捷、床邊監(jiān)測的優(yōu)勢，可及早、客觀的發(fā)現(xiàn)腦干功能受損情況，并可動態(tài)監(jiān)測腦干功能變化情況，對重癥手足口病的早期診斷、病情監(jiān)測具有較高的臨床實(shí)用價值。

[1]Yu H(余蕙). 兒童手足口病重癥病例的臨床早期識別.Chin J Pediatr(中華兒科雜志),2012,50(4)：284-285

[2]Huang MC, Wang SM, Hsu YW, et al. Long-term cognitive and motor deficits after enterovirus 71 brainstem encephalitis in children. Pediatrics,2006,118(11)：1785-1788

[3]Wu Y(吳運(yùn)), Xu PK. BAEP、SEP 及其在重型腦損傷中的應(yīng)用研究進(jìn)展. Hainan Medical Journal(海南醫(yī)學(xué)),2012,23(6)：117-118

[4]張明島, 陳興時. 腦誘發(fā)電位學(xué). 上海：上?？萍冀逃霭嫔?1995：42 -52

[5]Zhang Y(張艷), Su YY. 腦干聽覺誘發(fā)電位對重癥腦功能損傷的評價. Chin J Neurol(中華神經(jīng)科雜志),2004,37(5)： 452-454

[6]Hall JW 3rd, Huang-fu M, Gennarelli TA. Auditory function in acute severe head injury. Laryngoscope,1982,92(8 Pt 1)：883-890

[7]Wu YD(吳永棟), Shang SQ, Chen ZM, et al. Analysis of the epidemic characteristics of the etiological agents in children with hand, foot and mouth disease and its clinical significance.Chin J Pediatr(中華兒科雜志),2010,48(7)： 535-539

[8]Li YF(李玉芬), Sun SX, Li ZF, et al. Clinical features of hand-foot-mouth disease caused by enterovirus 71.Journal of Clinical Pediatrics(臨床兒科雜志),2010,28(11)：1011-1014

[9]Huang CC, Liu CC, Chang YC, et al. Neurologic complications in children with entemvirus 71 infection. N Engl J Med,1999,341(13)：936-942

[10]Wei D(韋丹), Li KX, Chen E. Autopsy report of two cases with enterovirus type 71 infection brainstem encephalitis and literature review. Chin J Pediatr(中華兒科雜志),2010,48(3)： 220-223

[11]Luo XF(羅序峰), Zhou T, Liu YL, et al. Clinical application of auditory brainstem response in hand-foot-mouth disease. Journal of Clinical Pediatrics(臨床兒科雜志),2012,30(11)： 1074-1077