劉卓勛 譚曉梅 黃清明 楊京華
男,10 個(gè)月,因“發(fā)熱1 周”入廣東省中醫(yī)院( 我院) 。于外院診斷為川崎病( KD) ,已行首劑IVIG 2 g·kg-1與口服阿司匹林30 mg·kg-1治療。既往史未見特殊記載。
入院查體:煩躁哭鬧,體溫>38℃,口唇皸裂,雙側(cè)球結(jié)膜充血,顏面部見散在皮疹,壓之褪色,手足硬腫,指端未見膜狀脫皮。
實(shí)驗(yàn)室和輔助檢查: 血常規(guī)示W(wǎng)BC 15.7 ×109·L-1,Hb 70 g·L-1,PLT 156 ×109·L-1; 白蛋白29.4 g·L-1;CRP 53.9 mg·L-1。超聲心動(dòng)圖示左、右冠狀動(dòng)脈起始段內(nèi)徑增寬( 左側(cè)2.8 mm,右側(cè)2.7 mm) ,結(jié)合臨床考慮KD所致心臟改變。
患兒入我院后仍繼續(xù)發(fā)熱,體溫最高達(dá)39℃,再次予IVIG 2 g·kg-1聯(lián)合阿司匹林30 mg·kg-1口服治療后36 h,患兒仍持續(xù)發(fā)熱,體溫>38℃,復(fù)查超聲心動(dòng)圖提示有冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張征象( 左側(cè)2.9 mm,右側(cè)2.9 mm) 。
根據(jù)2004 年美國心臟病協(xié)會(huì)提出的關(guān)于IVIG 無反應(yīng)型KD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1],即經(jīng)首劑IVIG 治療后36 h 仍持續(xù)發(fā)熱或熱退后再次發(fā)熱的KD 患兒診斷為IVIG 無反應(yīng)型KD,10% ~20%的KD 病例屬于此類型[2]。由于IVIG 無反應(yīng)型KD 其持續(xù)發(fā)熱是發(fā)生冠狀動(dòng)脈損傷、甚至冠狀動(dòng)脈瘤的最大危險(xiǎn)因素[3],因此盡快將體溫降至正常,對(duì)減輕與預(yù)防冠狀動(dòng)脈損傷具有重要意義。迄今為止,IVIG 仍然是公認(rèn)能降低KD 冠狀動(dòng)脈損傷發(fā)生率的藥物[4]。但對(duì)于IVIG 無反應(yīng)型KD 的最佳治療仍然存在爭議,尤其是對(duì)連續(xù)2 劑IVIG 均無效的KD 患兒,臨床對(duì)其治療尚無公認(rèn)的治療方案。
本文病例IVIG 無反應(yīng)型KD 診斷明確。目前對(duì)該病的后續(xù)治療方案的選擇存在困惑:患兒超聲心動(dòng)圖已提示冠狀動(dòng)脈有擴(kuò)張的征象,患兒已累計(jì)行2 劑IVIG 治療,但未取得滿意療效。下一步治療方案是繼續(xù)行第3 劑IVIG治療? 還是改用糖皮質(zhì)激素治療? 抑或是糖皮質(zhì)激素聯(lián)合IVIG 治療?
糖皮質(zhì)激素具有比IVIG 更強(qiáng)的免疫抑制作用,但長期以來,糖皮質(zhì)激素一般不作為KD 治療的首選藥物,早在1979 年Kato 等[5]報(bào)道單獨(dú)口服潑尼松龍治療KD,其冠狀動(dòng)脈瘤發(fā)生率非常高( 11/17) ,同時(shí)考慮應(yīng)用糖皮質(zhì)激素后可加重感染的風(fēng)險(xiǎn),故長期以來認(rèn)為糖皮質(zhì)激素治療KD并不安全。
對(duì)于該患兒的下一步治療,臨床決策應(yīng)基于治療方案可能的臨床獲益與不良反應(yīng)的權(quán)衡。根據(jù)循證醫(yī)學(xué)PICO原則將上述問題轉(zhuǎn)化為:對(duì)于IVIG 無反應(yīng)型KD 患兒( P) ,使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合IVIG 或者單用糖皮質(zhì)激素治療( I) ,是否臨床療效和不良反應(yīng)方面( O) 優(yōu)于單純使用IVIG( C) ?
計(jì)算機(jī)檢索UpToDate( 2012. 10) 、Cochrane 圖書館( Issue 10,2012) 、PubMed(1978 年至2012 年10 月) 和中國知網(wǎng)(1978 年至2012 年10 月) 數(shù)據(jù)庫。采用MeSH 和自由詞聯(lián)合檢索。IVIG 無反應(yīng)型KD 的英文檢索詞為:refractory Kawasaki disease, immune globulin resistant Kawasaki disease,severe Kawasaki disease。干預(yù)措施的英文檢索詞為: intravenous immune globulin,IVIG,glucocorticoid,corticosteroid,steroid,methylprednisolone,prednisone。納入評(píng)價(jià)的文獻(xiàn)類型包括RCT,Meta 分析,系統(tǒng)評(píng)價(jià)或指南。中文檢索詞包括: IVIG 無反應(yīng)型川崎病,丙種球蛋白無反應(yīng)型川崎病,難治性川崎病,隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),系統(tǒng)評(píng)價(jià)。
檢索結(jié)果:有關(guān)IVIG 無反應(yīng)型KD 使用糖皮質(zhì)激素治療的Meta 分析1 篇[6],有關(guān)糖皮質(zhì)激素與IVIG 療效比較的RCT 4 篇[7~10]及涉及IVIG 無反應(yīng)型KD 治療的相關(guān)指南2 篇[1,11],7 篇文獻(xiàn)均為英文文獻(xiàn)。
4.1 證據(jù)的真實(shí)性評(píng)價(jià) 甲潑尼龍沖擊治療IVIG 無反應(yīng)型KD 冠狀動(dòng)脈損傷的Meta 分析[6]納入4 篇觀察性研究[7,12~14],甲潑尼龍組和對(duì)照組發(fā)生冠狀動(dòng)脈損傷分別為14/73 和12/49 例,RR 為0.87,絕對(duì)危險(xiǎn)度差值為0.025(95%CI: <0. 151,>0. 189) 。劉卓勛和楊京華采用GRADEprofiler(3.6 版) 軟件進(jìn)行證據(jù)等級(jí)評(píng)價(jià),文獻(xiàn)[12,13]未采用分配隱藏,4 篇文獻(xiàn)均未采用盲法,故存在嚴(yán)重的局 限 性; 糖 皮 質(zhì) 激 素 的 劑 量 為20[7]和30 mg ·kg-1[12~14],較高的劑量可使療效更顯著,故干預(yù)措施存在嚴(yán)重的不一致性;以冠狀動(dòng)脈損傷作為KD 結(jié)局指標(biāo),不存在間接性;效應(yīng)量RR=0.87(95%CI:0.32 ~2.36) ,置信區(qū)間較寬,故存在嚴(yán)重的不一致性;同時(shí)陰性結(jié)果的研究較難發(fā)表,考慮存在發(fā)表偏倚。該Meta 分析證據(jù)級(jí)別為極低。
對(duì)納入的4 篇RCT 文獻(xiàn)[7~10]按Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0 推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具評(píng)價(jià)。顯示隨機(jī)化方法、分配隱藏、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性和選擇性報(bào)告研究結(jié)果均為低度偏倚風(fēng)險(xiǎn),盲法( 研究對(duì)象、治療方法和測(cè)量) 為高度偏倚風(fēng)險(xiǎn),其他偏倚來源為不確定。4 篇RCT 證據(jù)強(qiáng)度均較高。
對(duì)納入的2 篇指南[1,11]由劉卓勛、譚曉梅、黃清明和楊京華分別獨(dú)立采用AGREE Ⅱ方法[15]進(jìn)行評(píng)價(jià),指南[1]范圍和目的、參與人員、制定的嚴(yán)謹(jǐn)性、清晰性、應(yīng)用性和編輯的獨(dú)立性6 個(gè)領(lǐng)域的評(píng)分分別為98. 6%、59. 3%、77.8%、80.5%、29.2%和97.9%,平均得分為73.3%; 指南[11]上述6 個(gè)領(lǐng)域的評(píng)分分別為91. 6%、59. 3%、70.4%、70.8%、38.5%和97.9%,平均得分為71.5%。2篇指南的評(píng)價(jià)結(jié)果均為推薦。
4.2 證據(jù)的重要性評(píng)價(jià)
4.2.1 糖皮質(zhì)激素/糖皮質(zhì)激素+IVIG 治療IVIG 無反應(yīng)型KD 的療效是否優(yōu)于單純使用IVIG?
表1 顯示,3 項(xiàng)RCT 研究[7~9]中,甲潑尼龍靜脈沖擊或聯(lián)合IVIG 治療,或于首次治療前經(jīng)預(yù)測(cè)評(píng)分系統(tǒng)篩選出IVIG 無反應(yīng)型KD 患兒,其發(fā)熱持續(xù)時(shí)間比單純使用IVIG的患兒均明顯縮短( P <0.05) ; 而在冠狀動(dòng)脈損傷方面,2項(xiàng)RCT 研究[7,8]均提示2 種治療間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;Ogata 等[9]對(duì)48 例IVIG 無反應(yīng)型KD 患兒進(jìn)行分組治療,以冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑Z 值≥2.5 作為冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張的標(biāo)準(zhǔn),結(jié)果顯示甲潑尼龍+ IVIG 組冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張發(fā)生率較單用IVIG 治療組低。
Kobayashi 等[10]于2008 年9 月至2010 年12 月,在日本74 家醫(yī)院中收集2 014 例KD 患兒,通過使用Kobayashi預(yù)測(cè)評(píng)分系統(tǒng)共篩選出IVIG 無反應(yīng)型KD 患兒248 例,并隨機(jī)分成2 組,其中125 例接受潑尼松龍( 2 mg·kg-1·d-1,>25 d) 聯(lián)合單劑IVIG( 2 g·kg-1) 治療( 4 例脫落) ,123 例接受單劑IVIG(2 g·kg-1) 治療(2 例脫落) 。如表4所示,在發(fā)熱持續(xù)時(shí)間或冠狀動(dòng)脈損傷方面,潑尼松龍+IVIG 組均優(yōu)于IVIG 組( P <0.000 1) 。
表1 糖皮質(zhì)激素/糖皮質(zhì)激素+IVIG 與單純使用IVIG 治療IVIG 無反應(yīng)型KD 患兒的療效和不良反應(yīng)比較
1 項(xiàng)Meta 分析[6]評(píng)價(jià)大劑量甲潑尼龍治療IVIG 無反應(yīng)型KD 患兒的療效,在冠狀動(dòng)脈損傷方面甲潑尼龍組和IVIG 組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( OR =0. 87,95% CI: 0. 32 ~2.36) 。
4.2.2 糖皮質(zhì)激素的劑量和療程
2004 年美國心臟病協(xié)會(huì)關(guān)于KD 的診療指南[1]中明確指出IVIG 無反應(yīng)型KD 患兒糖皮質(zhì)激素使用須限制在已行至少2 次IVIG 治療、且發(fā)熱和急性炎癥反應(yīng)緩解無效的患兒,最常用的方法是靜脈甲潑尼龍沖擊治療,劑量30 mg·kg-1,療程為1 ~3 d。而2002 年英國發(fā)表有關(guān)KD 診斷、治療的循證臨床指南[11]建議糖皮質(zhì)激素的使用方法:潑尼松龍口服600 mg·m-2·d-1,連續(xù)沖擊3 d,或潑尼松龍2 mg·kg-1·d-1,6 周減停。表1 顯示,4 項(xiàng)RCT 研究糖皮質(zhì)激素劑量療程也各異。
4.2.3 糖皮質(zhì)激素與IVIG 相比,其發(fā)生不良反應(yīng)情況如何?
納入的4 項(xiàng)RCT 研究顯示糖皮質(zhì)激素用于治療IVIG無反應(yīng)型KD 的不良反應(yīng),文獻(xiàn)[7]甲潑尼龍組有3 例出現(xiàn)短暫的冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張現(xiàn)象,文獻(xiàn)[9]甲潑尼龍+IVIG 組有6 例出現(xiàn)體溫過低,2 例出現(xiàn)心動(dòng)過緩和高血壓,兩組均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。文獻(xiàn)[10]潑尼松龍+IVIG 組2 例出現(xiàn)高膽固醇血癥,1 例出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少癥;IVIG 組中1 例出現(xiàn)高膽固醇血癥,1 例出現(xiàn)非閉塞性血栓。上述所有不良反應(yīng)均可自然緩解。Miura 等[8]研究發(fā)現(xiàn)甲潑尼龍沖擊治療組發(fā)生高血壓( 91% vs 55%,P =0. 15) 、高血糖(55% vs 0%,P =0.01) 等不良反應(yīng)高于單劑IVIG 治療組,并認(rèn)為雖然糖皮質(zhì)激素沖擊治療其退熱效果快,但僅限于治療后前2 天,第3 天后兩組體溫差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,并且在冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,因此不推薦使用糖皮質(zhì)激素沖擊治療。Hashino 等[7]認(rèn)為糖皮質(zhì)激素沖擊治療持續(xù)發(fā)熱的IVIG 無反應(yīng)型KD 患兒是有效的,然而鑒于其沖擊治療過程可能出現(xiàn)短暫的冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張現(xiàn)象,在治療過程中應(yīng)通過超聲心動(dòng)圖反復(fù)密切監(jiān)測(cè)冠狀動(dòng)脈病變情況。
根據(jù)現(xiàn)有證據(jù),糖皮質(zhì)激素聯(lián)合IVIG 治療IVIG 無反應(yīng)型KD 可有效退熱及減少冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張,由于文獻(xiàn)報(bào)道糖皮質(zhì)激素沖擊治療與單純使用IVIG 相比較,其不良反應(yīng)發(fā)生率較高,且本文患兒年齡較小,并已合并冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張,考慮糖皮質(zhì)激素沖擊治療對(duì)該患兒弊大于利;而小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合IVIG 治療其不良反應(yīng)發(fā)生率較低,與單純IVIG 治療相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在了解藥物選擇證據(jù)及相關(guān)不良反應(yīng)后,與患兒家屬溝通后,家屬表示愿意接受小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合IVIG 作為下一步治療方案。給予患兒甲潑尼龍2 mg·kg-1靜脈滴注聯(lián)合第3 劑IVIG(1 g·kg-1) 治療,甲潑尼龍連用1 周后改潑尼松1 mg·kg-1口服,1 周后潑尼松減量至0.5 mg·kg-1維持,2 周后停用,并繼續(xù)口服阿司匹林50 mg·kg-1·d-1抗炎,雙嘧達(dá)莫5 mg·kg-1·d-1抗血小板聚集等治療。
患兒于治療36 h 后退熱,體溫<37.5℃( 治療后第4天體溫曾一時(shí)為37.8℃,后未再發(fā)熱) 。阿司匹林于熱退半個(gè)月后改20 mg·kg-1·d-1治療,維持3 個(gè)月后改5 mg·kg-1·d-1繼續(xù)治療5 個(gè)月停藥,雙嘧達(dá)莫于熱退后1個(gè)月停用,未見明顯不良反應(yīng)。治療1 個(gè)月后復(fù)查血常規(guī)示W(wǎng)BC 11.28 ×109·L-1,Hb 115 g·L-1,PLT 386 ×109·L-1;白蛋白43.3 g·L-1;CRP <3.19 mg·L-1。出院后定期我院門診隨診,復(fù)查超聲心動(dòng)圖提示冠狀動(dòng)脈損傷情況未見明顯變化,半年后復(fù)查超聲心動(dòng)圖提示左、右冠狀動(dòng)脈起始段內(nèi)徑增寬( 左側(cè)2.8mm,右側(cè)2.5mm) ,冠狀動(dòng)脈損傷情況未見進(jìn)一步加重,糖皮質(zhì)激素在治療1 個(gè)月內(nèi)逐漸減停,未見有明顯不良反應(yīng)。家屬對(duì)目前治療效果滿意,遠(yuǎn)期療效還在進(jìn)一步隨訪觀察中。
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