靜脈人免疫球蛋白無反應(yīng)型川崎病患兒的循證治療

劉卓勛 譚曉梅 黃清明 楊京華

1 病例

男，10 個(gè)月，因“發(fā)熱1 周”入廣東省中醫(yī)院( 我院) 。于外院診斷為川崎病( KD) ，已行首劑IVIG 2 g·kg-1與口服阿司匹林30 mg·kg-1治療。既往史未見特殊記載。

入院查體：煩躁哭鬧，體溫＞38℃，口唇皸裂，雙側(cè)球結(jié)膜充血，顏面部見散在皮疹，壓之褪色，手足硬腫，指端未見膜狀脫皮。

實(shí)驗(yàn)室和輔助檢查： 血常規(guī)示W(wǎng)BC 15.7 ×109·L-1，Hb 70 g·L-1，PLT 156 ×109·L-1； 白蛋白29.4 g·L-1；CRP 53.9 mg·L-1。超聲心動(dòng)圖示左、右冠狀動(dòng)脈起始段內(nèi)徑增寬( 左側(cè)2.8 mm，右側(cè)2.7 mm) ，結(jié)合臨床考慮KD所致心臟改變。

患兒入我院后仍繼續(xù)發(fā)熱，體溫最高達(dá)39℃，再次予IVIG 2 g·kg-1聯(lián)合阿司匹林30 mg·kg-1口服治療后36 h，患兒仍持續(xù)發(fā)熱，體溫＞38℃，復(fù)查超聲心動(dòng)圖提示有冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張征象( 左側(cè)2.9 mm，右側(cè)2.9 mm) 。

2 臨床問題

根據(jù)2004 年美國心臟病協(xié)會(huì)提出的關(guān)于IVIG 無反應(yīng)型KD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］，即經(jīng)首劑IVIG 治療后36 h 仍持續(xù)發(fā)熱或熱退后再次發(fā)熱的KD 患兒診斷為IVIG 無反應(yīng)型KD，10% ～20%的KD 病例屬于此類型［2］。由于IVIG 無反應(yīng)型KD 其持續(xù)發(fā)熱是發(fā)生冠狀動(dòng)脈損傷、甚至冠狀動(dòng)脈瘤的最大危險(xiǎn)因素［3］，因此盡快將體溫降至正常，對(duì)減輕與預(yù)防冠狀動(dòng)脈損傷具有重要意義。迄今為止，IVIG 仍然是公認(rèn)能降低KD 冠狀動(dòng)脈損傷發(fā)生率的藥物［4］。但對(duì)于IVIG 無反應(yīng)型KD 的最佳治療仍然存在爭議，尤其是對(duì)連續(xù)2 劑IVIG 均無效的KD 患兒，臨床對(duì)其治療尚無公認(rèn)的治療方案。

本文病例IVIG 無反應(yīng)型KD 診斷明確。目前對(duì)該病的后續(xù)治療方案的選擇存在困惑：患兒超聲心動(dòng)圖已提示冠狀動(dòng)脈有擴(kuò)張的征象，患兒已累計(jì)行2 劑IVIG 治療，但未取得滿意療效。下一步治療方案是繼續(xù)行第3 劑IVIG治療? 還是改用糖皮質(zhì)激素治療? 抑或是糖皮質(zhì)激素聯(lián)合IVIG 治療?

糖皮質(zhì)激素具有比IVIG 更強(qiáng)的免疫抑制作用，但長期以來，糖皮質(zhì)激素一般不作為KD 治療的首選藥物，早在1979 年Kato 等［5］報(bào)道單獨(dú)口服潑尼松龍治療KD，其冠狀動(dòng)脈瘤發(fā)生率非常高( 11/17) ，同時(shí)考慮應(yīng)用糖皮質(zhì)激素后可加重感染的風(fēng)險(xiǎn)，故長期以來認(rèn)為糖皮質(zhì)激素治療KD并不安全。

對(duì)于該患兒的下一步治療，臨床決策應(yīng)基于治療方案可能的臨床獲益與不良反應(yīng)的權(quán)衡。根據(jù)循證醫(yī)學(xué)PICO原則將上述問題轉(zhuǎn)化為：對(duì)于IVIG 無反應(yīng)型KD 患兒( P) ，使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合IVIG 或者單用糖皮質(zhì)激素治療( I) ，是否臨床療效和不良反應(yīng)方面( O) 優(yōu)于單純使用IVIG( C) ?

3 檢索策略及檢索結(jié)果

計(jì)算機(jī)檢索UpToDate( 2012. 10) 、Cochrane 圖書館( Issue 10，2012) 、PubMed(1978 年至2012 年10 月) 和中國知網(wǎng)(1978 年至2012 年10 月) 數(shù)據(jù)庫。采用MeSH 和自由詞聯(lián)合檢索。IVIG 無反應(yīng)型KD 的英文檢索詞為：refractory Kawasaki disease， immune globulin resistant Kawasaki disease，severe Kawasaki disease。干預(yù)措施的英文檢索詞為： intravenous immune globulin，IVIG，glucocorticoid，corticosteroid，steroid，methylprednisolone，prednisone。納入評(píng)價(jià)的文獻(xiàn)類型包括RCT，Meta 分析，系統(tǒng)評(píng)價(jià)或指南。中文檢索詞包括： IVIG 無反應(yīng)型川崎病，丙種球蛋白無反應(yīng)型川崎病，難治性川崎病，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

檢索結(jié)果：有關(guān)IVIG 無反應(yīng)型KD 使用糖皮質(zhì)激素治療的Meta 分析1 篇［6］，有關(guān)糖皮質(zhì)激素與IVIG 療效比較的RCT 4 篇［7～10］及涉及IVIG 無反應(yīng)型KD 治療的相關(guān)指南2 篇［1，11］，7 篇文獻(xiàn)均為英文文獻(xiàn)。

4 證據(jù)的評(píng)價(jià)

4.1 證據(jù)的真實(shí)性評(píng)價(jià) 甲潑尼龍沖擊治療IVIG 無反應(yīng)型KD 冠狀動(dòng)脈損傷的Meta 分析［6］納入4 篇觀察性研究［7，12～14］，甲潑尼龍組和對(duì)照組發(fā)生冠狀動(dòng)脈損傷分別為14/73 和12/49 例，RR 為0.87，絕對(duì)危險(xiǎn)度差值為0.025(95%CI： ＜0. 151，＞0. 189) 。劉卓勛和楊京華采用GRADEprofiler(3.6 版) 軟件進(jìn)行證據(jù)等級(jí)評(píng)價(jià)，文獻(xiàn)［12，13］未采用分配隱藏，4 篇文獻(xiàn)均未采用盲法，故存在嚴(yán)重的局 限 性； 糖 皮 質(zhì) 激 素 的 劑 量 為20［7］和30 mg ·kg-1［12～14］，較高的劑量可使療效更顯著，故干預(yù)措施存在嚴(yán)重的不一致性；以冠狀動(dòng)脈損傷作為KD 結(jié)局指標(biāo)，不存在間接性；效應(yīng)量RR=0.87(95%CI：0.32 ～2.36) ，置信區(qū)間較寬，故存在嚴(yán)重的不一致性；同時(shí)陰性結(jié)果的研究較難發(fā)表，考慮存在發(fā)表偏倚。該Meta 分析證據(jù)級(jí)別為極低。

對(duì)納入的4 篇RCT 文獻(xiàn)［7～10］按Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0 推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具評(píng)價(jià)。顯示隨機(jī)化方法、分配隱藏、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性和選擇性報(bào)告研究結(jié)果均為低度偏倚風(fēng)險(xiǎn)，盲法( 研究對(duì)象、治療方法和測(cè)量) 為高度偏倚風(fēng)險(xiǎn)，其他偏倚來源為不確定。4 篇RCT 證據(jù)強(qiáng)度均較高。

對(duì)納入的2 篇指南［1，11］由劉卓勛、譚曉梅、黃清明和楊京華分別獨(dú)立采用AGREE Ⅱ方法［15］進(jìn)行評(píng)價(jià)，指南［1］范圍和目的、參與人員、制定的嚴(yán)謹(jǐn)性、清晰性、應(yīng)用性和編輯的獨(dú)立性6 個(gè)領(lǐng)域的評(píng)分分別為98. 6%、59. 3%、77.8%、80.5%、29.2%和97.9%，平均得分為73.3%； 指南［11］上述6 個(gè)領(lǐng)域的評(píng)分分別為91. 6%、59. 3%、70.4%、70.8%、38.5%和97.9%，平均得分為71.5%。2篇指南的評(píng)價(jià)結(jié)果均為推薦。

4.2 證據(jù)的重要性評(píng)價(jià)

4.2.1 糖皮質(zhì)激素/糖皮質(zhì)激素+IVIG 治療IVIG 無反應(yīng)型KD 的療效是否優(yōu)于單純使用IVIG?

表1 顯示，3 項(xiàng)RCT 研究［7～9］中，甲潑尼龍靜脈沖擊或聯(lián)合IVIG 治療，或于首次治療前經(jīng)預(yù)測(cè)評(píng)分系統(tǒng)篩選出IVIG 無反應(yīng)型KD 患兒，其發(fā)熱持續(xù)時(shí)間比單純使用IVIG的患兒均明顯縮短( P ＜0.05) ； 而在冠狀動(dòng)脈損傷方面，2項(xiàng)RCT 研究［7，8］均提示2 種治療間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；Ogata 等［9］對(duì)48 例IVIG 無反應(yīng)型KD 患兒進(jìn)行分組治療，以冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑Z 值≥2.5 作為冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果顯示甲潑尼龍+ IVIG 組冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張發(fā)生率較單用IVIG 治療組低。

Kobayashi 等［10］于2008 年9 月至2010 年12 月，在日本74 家醫(yī)院中收集2 014 例KD 患兒，通過使用Kobayashi預(yù)測(cè)評(píng)分系統(tǒng)共篩選出IVIG 無反應(yīng)型KD 患兒248 例，并隨機(jī)分成2 組，其中125 例接受潑尼松龍( 2 mg·kg-1·d-1，＞25 d) 聯(lián)合單劑IVIG( 2 g·kg-1) 治療( 4 例脫落) ，123 例接受單劑IVIG(2 g·kg-1) 治療(2 例脫落) 。如表4所示，在發(fā)熱持續(xù)時(shí)間或冠狀動(dòng)脈損傷方面，潑尼松龍+IVIG 組均優(yōu)于IVIG 組( P ＜0.000 1) 。

表1 糖皮質(zhì)激素/糖皮質(zhì)激素+IVIG 與單純使用IVIG 治療IVIG 無反應(yīng)型KD 患兒的療效和不良反應(yīng)比較

1 項(xiàng)Meta 分析［6］評(píng)價(jià)大劑量甲潑尼龍治療IVIG 無反應(yīng)型KD 患兒的療效，在冠狀動(dòng)脈損傷方面甲潑尼龍組和IVIG 組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( OR =0. 87，95% CI： 0. 32 ～2.36) 。

4.2.2 糖皮質(zhì)激素的劑量和療程

2004 年美國心臟病協(xié)會(huì)關(guān)于KD 的診療指南［1］中明確指出IVIG 無反應(yīng)型KD 患兒糖皮質(zhì)激素使用須限制在已行至少2 次IVIG 治療、且發(fā)熱和急性炎癥反應(yīng)緩解無效的患兒，最常用的方法是靜脈甲潑尼龍沖擊治療，劑量30 mg·kg-1，療程為1 ～3 d。而2002 年英國發(fā)表有關(guān)KD 診斷、治療的循證臨床指南［11］建議糖皮質(zhì)激素的使用方法：潑尼松龍口服600 mg·m-2·d-1，連續(xù)沖擊3 d，或潑尼松龍2 mg·kg-1·d-1，6 周減停。表1 顯示，4 項(xiàng)RCT 研究糖皮質(zhì)激素劑量療程也各異。

4.2.3 糖皮質(zhì)激素與IVIG 相比，其發(fā)生不良反應(yīng)情況如何?

納入的4 項(xiàng)RCT 研究顯示糖皮質(zhì)激素用于治療IVIG無反應(yīng)型KD 的不良反應(yīng)，文獻(xiàn)［7］甲潑尼龍組有3 例出現(xiàn)短暫的冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張現(xiàn)象，文獻(xiàn)［9］甲潑尼龍+IVIG 組有6 例出現(xiàn)體溫過低，2 例出現(xiàn)心動(dòng)過緩和高血壓，兩組均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。文獻(xiàn)［10］潑尼松龍+IVIG 組2 例出現(xiàn)高膽固醇血癥，1 例出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少癥；IVIG 組中1 例出現(xiàn)高膽固醇血癥，1 例出現(xiàn)非閉塞性血栓。上述所有不良反應(yīng)均可自然緩解。Miura 等［8］研究發(fā)現(xiàn)甲潑尼龍沖擊治療組發(fā)生高血壓( 91% vs 55%，P =0. 15) 、高血糖(55% vs 0%，P =0.01) 等不良反應(yīng)高于單劑IVIG 治療組，并認(rèn)為雖然糖皮質(zhì)激素沖擊治療其退熱效果快，但僅限于治療后前2 天，第3 天后兩組體溫差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且在冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此不推薦使用糖皮質(zhì)激素沖擊治療。Hashino 等［7］認(rèn)為糖皮質(zhì)激素沖擊治療持續(xù)發(fā)熱的IVIG 無反應(yīng)型KD 患兒是有效的，然而鑒于其沖擊治療過程可能出現(xiàn)短暫的冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張現(xiàn)象，在治療過程中應(yīng)通過超聲心動(dòng)圖反復(fù)密切監(jiān)測(cè)冠狀動(dòng)脈病變情況。

5 應(yīng)用證據(jù)和療效評(píng)價(jià)

根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合IVIG 治療IVIG 無反應(yīng)型KD 可有效退熱及減少冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，由于文獻(xiàn)報(bào)道糖皮質(zhì)激素沖擊治療與單純使用IVIG 相比較，其不良反應(yīng)發(fā)生率較高，且本文患兒年齡較小，并已合并冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，考慮糖皮質(zhì)激素沖擊治療對(duì)該患兒弊大于利；而小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合IVIG 治療其不良反應(yīng)發(fā)生率較低，與單純IVIG 治療相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在了解藥物選擇證據(jù)及相關(guān)不良反應(yīng)后，與患兒家屬溝通后，家屬表示愿意接受小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合IVIG 作為下一步治療方案。給予患兒甲潑尼龍2 mg·kg-1靜脈滴注聯(lián)合第3 劑IVIG(1 g·kg-1) 治療，甲潑尼龍連用1 周后改潑尼松1 mg·kg-1口服，1 周后潑尼松減量至0.5 mg·kg-1維持，2 周后停用，并繼續(xù)口服阿司匹林50 mg·kg-1·d-1抗炎，雙嘧達(dá)莫5 mg·kg-1·d-1抗血小板聚集等治療。

患兒于治療36 h 后退熱，體溫＜37.5℃( 治療后第4天體溫曾一時(shí)為37.8℃，后未再發(fā)熱) 。阿司匹林于熱退半個(gè)月后改20 mg·kg-1·d-1治療，維持3 個(gè)月后改5 mg·kg-1·d-1繼續(xù)治療5 個(gè)月停藥，雙嘧達(dá)莫于熱退后1個(gè)月停用，未見明顯不良反應(yīng)。治療1 個(gè)月后復(fù)查血常規(guī)示W(wǎng)BC 11.28 ×109·L-1，Hb 115 g·L-1，PLT 386 ×109·L-1；白蛋白43.3 g·L-1；CRP ＜3.19 mg·L-1。出院后定期我院門診隨診，復(fù)查超聲心動(dòng)圖提示冠狀動(dòng)脈損傷情況未見明顯變化，半年后復(fù)查超聲心動(dòng)圖提示左、右冠狀動(dòng)脈起始段內(nèi)徑增寬( 左側(cè)2.8mm，右側(cè)2.5mm) ，冠狀動(dòng)脈損傷情況未見進(jìn)一步加重，糖皮質(zhì)激素在治療1 個(gè)月內(nèi)逐漸減停，未見有明顯不良反應(yīng)。家屬對(duì)目前治療效果滿意，遠(yuǎn)期療效還在進(jìn)一步隨訪觀察中。

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