利培酮藥代動力學(xué)影響因素及血藥濃度與臨床效應(yīng)的關(guān)系

曹民佑

利培酮為作為一種新型的非典型抗精神病藥物，對精神分裂癥療效顯著[1]并對老年癡呆引起的精神癥狀也有較好的療效。我們更深一步研究性別和吸煙對利培酮藥代動力學(xué)的影響、利培酮及九羥利培酮穩(wěn)態(tài)濃度與治療療效的關(guān)系，為合理使用利培酮提供信息。

1 資料與方法

1.1 入組標(biāo)準(zhǔn) 符合中國精神疾病分類方案與診斷標(biāo)準(zhǔn)第2版的精神分裂癥標(biāo)準(zhǔn)[2]的住院患者，可為初發(fā)或復(fù)發(fā)者。經(jīng)檢查，患者心、肝、腎功能正常，血象正常。近1周未服用抗精神病藥，6周內(nèi)未服用長效抗精神病藥。吸煙者的吸煙史須＞1年，每天吸煙量≥10支。

1.2 病例資料 全部病例均來源于廣東省中山市第三人民醫(yī)院的精神分裂癥住院患者，符合上述入組標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.1 藥代動力學(xué)研究樣本:共30例，分為男性吸煙組10例，男性非吸煙組10例，女性組(非吸煙者)10例;年齡20～50歲，平均29.16歲。3組病例年齡均進(jìn)行匹配，相差不超過3歲。

1.2.2 穩(wěn)態(tài)濃度與治療效應(yīng)研究樣本:共60例，男性42例(其中非吸煙者20例)，女性18例(均不吸煙);年齡16～53歲，平均28.17歲。

1.3 給藥方法 入組病例單用利培酮治療。第1周為增量期，第2開始按4 mg/d固定劑量服藥，分別于晨7時和下午5時兩次口服，連用8周。

1.4 取血時間 所有患者于治療前及治療后第2、4、6、8周末晨7時前抽靜脈血5 ml，做穩(wěn)態(tài)谷濃度測定，其中做藥動學(xué)研究的患者還于服藥第4周末晨7時的服藥前和服藥后第3、5、7、9、14 小時抽靜脈血5 ml，研究穩(wěn)態(tài)濃度時的藥代動力學(xué)參數(shù)。

1.5 臨床評定 采用簡明精神病癥狀評定量表(BPRS)，陽性和陰性癥狀量表(SAPS、SANS)和副反應(yīng)量表(TESS)，于治療后第2、4、6、8 周評定。

1.6 血藥濃度測定方法 采用反相高效液相色譜法[3]，利培酮在3.0～96μg/L的測定范圍內(nèi);9-羥利培酮在5.0～160 μg/L的測定范圍內(nèi)，均具有良好的直線相關(guān)關(guān)系，相關(guān)系數(shù)r＞0.99。

2 結(jié)果

2.1 吸煙和性別對利培酮及九羥利培酮藥代動力學(xué)、穩(wěn)態(tài)濃度的影響 表1顯示:利培酮和九羥利培酮的消除速率常數(shù)、消除半衰期、達(dá)峰濃度Cmax及第2周末穩(wěn)態(tài)濃度谷值，吸煙組與非吸煙男、女組相比有顯著性差異(P＜0.05)，吸煙者利培酮和九羥利培酮的消除較快，Cmax和穩(wěn)態(tài)濃度均較低。

2.2 穩(wěn)態(tài)血藥濃度與療效、不良反應(yīng)的關(guān)系 表2顯示:利培酮、九羥利培酮穩(wěn)態(tài)濃度和二者總濃度與TESS呈顯著正相關(guān)(P＜0.01)，與BPRS、SAPS和SANS無顯著相關(guān)，但有效組血藥濃度高于無效組(P＜0.05)。

表1 三組間利培酮、9羥利培酮藥代動力學(xué)參數(shù)、第2周末穩(wěn)態(tài)濃度谷值的比較(±s)

表1 三組間利培酮、9羥利培酮藥代動力學(xué)參數(shù)、第2周末穩(wěn)態(tài)濃度谷值的比較(±s)

注:*與非吸煙男性組、女性組相比，P＜0.05;＊＊與非吸煙男性組、女性組相比，P＜0.01

例數(shù) K(h-1) T1/2(h) Tmax(h) Cmax(μg/L) 穩(wěn)態(tài)血濃度(μg/L)10利培酮 2±0.9＊＊ 2.8±0.6＊＊ 1.5±0.99 26.52±21.5＊＊ 12.68±15.32＊＊9-羥利培酮 2.8±0.6＊＊ 20.3±7.5＊＊ 2.1±0.22 76.27±27.7* 34.09±19.5＊＊非吸煙男性組 10利培酮 1.6±0.8 3.0±1.5 1.8±0.29 32.2±20.32 15.6±18.59-羥利培酮 2.6±0.7 25.3±8.4 2.5±0.86 85.23±22.32 37.32±26.8女性(非吸煙)組 10利培酮 1.7±0.9 3.0±0.2 1.7±0.42 30.0±20.28 13.8±16.79-羥利培酮 2.6±0.9 25.5±6.4 2.2±0.93 82.05±12.28 36.2±吸煙男性組24.9

表2 有效組與無效組治療第8周末的血藥濃度比較(±s，μg/L)

表2 有效組與無效組治療第8周末的血藥濃度比較(±s，μg/L)

羥利培酮有效組例數(shù) 利培酮 9-羥利培酮 利培酮+9-＜0.05 ＞0.05 ＜0.0548 5.80±2.38 36.0±14.2 31.8±6.58無效組 12 1.89±0.32 12.6±9.4 13.49±3.72 P值

3 討論

在利培酮與九羥利培酮藥代動力學(xué)參數(shù)方面，第2、4、6、8周利培酮和九羥利培酮的穩(wěn)態(tài)濃度為非吸煙女性明顯高于吸煙男性(P＜0.01)，稍高于非吸煙男性，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此看來，性別對利培酮藥代動力學(xué)和穩(wěn)態(tài)血藥濃度具有一定的影響。女性血藥濃度較高，但消除半衰期與男性基本一致，這可能提示女性吸收程度較高，提示女性患者所需的治療劑量應(yīng)稍低于男性[4]。而利培酮和九羥利培酮的消除，吸煙者明顯快于非吸煙者，Cmax與穩(wěn)態(tài)濃度也明顯低于非吸煙者。提示吸煙是影響利培酮藥代動力學(xué)和穩(wěn)態(tài)濃度的重要因素，且要影響其代謝。有效病例的利培酮血藥濃度多≥20 μg/L，血藥濃度與不良反應(yīng)呈正相關(guān)，利培酮濃度＞60μg/L時療效并不增加，而不良反應(yīng)加重。我們認(rèn)為，利培酮血藥濃度監(jiān)測具有一定的臨床意義，特別是用以指導(dǎo)用藥劑量，血藥濃度以20～60μg/L為宜。

[1]BLIN O.A comparative of new antipsychotics.Can J Psychiatry，1999，44(3):235-244.

[2]楊德森.中國精神疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)與案例.長沙:湖南大學(xué)出版社，1989:525-530.

[3]付崇明，王登勤，等.反相高效液相色譜法測定人血中利培酮及九羥利培酮及其臨床應(yīng)用.中國臨床藥理學(xué)雜志，2001，17(2):121-124.

[4]顧牛范，殷金龍，張沖，等.氯氮平的藥代動力學(xué)及其臨床應(yīng)用.中華神經(jīng)精神科雜志，1988，21:2591.