引起月經(jīng)異常的子宮內(nèi)膜息肉雌孕激素受體表達(dá)的研究

姜 華

山東省淄博市婦幼保健院，山東淄博 255029

引起月經(jīng)異常的子宮內(nèi)膜息肉雌孕激素受體表達(dá)的研究

姜 華

山東省淄博市婦幼保健院，山東淄博 255029

目的 檢測(cè)有月經(jīng)異常的子宮內(nèi)膜息肉患者子宮內(nèi)膜息肉組織中雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）的表達(dá)，探討子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)病機(jī)制及子宮內(nèi)膜息肉引起月經(jīng)異常的機(jī)制。 方法 選擇在淄博市婦幼保健院婦科就診的患者，有月經(jīng)異常組55例，無月經(jīng)異常組45例以及無子宮內(nèi)膜息肉的對(duì)照組36例，采用免疫組織化學(xué)方法測(cè)定ER和PR在三組中的表達(dá)，并對(duì)三組患者的ER和PR進(jìn)行比較。結(jié)果 三組患者ER均呈強(qiáng)陽性表達(dá)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。有月經(jīng)異常組中PR呈弱陽性表達(dá)，無月經(jīng)異常組中PR呈中等陽性表達(dá)，對(duì)照組中PR呈強(qiáng)陽性表達(dá)。三組患者間PR比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05)。 結(jié)論P(yáng)R在子宮內(nèi)膜息肉上的低表達(dá)可能是息肉形成以及出現(xiàn)子宮內(nèi)膜息肉出血的原因之一。

子宮內(nèi)膜息肉；雌激素受體；孕激素受體

子宮內(nèi)膜息肉是常見的子宮內(nèi)膜病變之一，近年來其發(fā)病率逐漸上升。子宮內(nèi)膜息肉也是異常子宮出血的常見原因[1]，發(fā)病原因尚不清楚，故難以根治且易于復(fù)發(fā)。臨床上有的子宮內(nèi)膜息肉患者出現(xiàn)月經(jīng)量過多、經(jīng)期延長(zhǎng)和淋漓出血等月經(jīng)改變癥狀，有的沒有明顯癥狀，只是在彩超檢查或者宮腔鏡檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)。本研究通過對(duì)有月經(jīng)異常的子宮內(nèi)膜息肉患者子宮內(nèi)膜息肉組織中雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）的測(cè)定，以探討子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)病機(jī)制及子宮內(nèi)膜息肉引起月經(jīng)異常的機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 資料與方法

選擇2011年12月～2013年12月來淄博市婦幼保健院婦科就診的患者。其中，月經(jīng)量過多、經(jīng)期延長(zhǎng)和淋漓出血等月經(jīng)改變，行宮腔鏡檢查發(fā)現(xiàn)子宮腔內(nèi)贅生物并行診刮術(shù)，經(jīng)病理診斷為子宮內(nèi)膜息肉的患者55例作為有月經(jīng)異常組，年齡 23～42 歲，平均（31.62±3.82）歲。月經(jīng)規(guī)律，無月經(jīng)量過多、經(jīng)期延長(zhǎng)和淋漓出血等月經(jīng)改變，彩超檢查提示子宮內(nèi)膜不均質(zhì)增厚，宮腔異?；芈?，或者不孕癥行宮腔鏡檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)子宮腔內(nèi)贅生物并行診刮術(shù)，經(jīng)病理診斷為子宮內(nèi)膜息肉的患者45例作為無月經(jīng)異常組，年齡 24～41 歲，平均（30.45±3.68）歲。 月經(jīng)規(guī)律，無月經(jīng)量過多、經(jīng)期延長(zhǎng)和淋漓出血等月經(jīng)改變，因?qū)m內(nèi)環(huán)異位或子宮畸形等原因行宮腔鏡檢查無子宮內(nèi)膜息肉并行刮宮的患者 36 例作為對(duì)照組，年齡 26～42 歲，平均（32.32±3.18）歲。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

①年齡23～42歲；②月經(jīng)規(guī)律，周期21～35 d；③在刮宮取材前3個(gè)月內(nèi)未服用調(diào)經(jīng)中藥及甾體類激素；④刮宮時(shí)間均為月經(jīng)周期的第7～12 d；⑤排除多囊卵巢綜合征、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥和子宮腺肌病等激素依賴性疾病。

1.3 方法

ER和PR表達(dá)的檢測(cè)： 所有患者于月經(jīng)周期的第7～12天進(jìn)行，采用日本Olympus公司生產(chǎn)的電子宮腔鏡，以2%甘露醇作為膨?qū)m介質(zhì)，對(duì)宮腔行全面探查，包括宮頸管、宮腔、宮角、輸卵管開口等，明確子宮內(nèi)膜息肉的數(shù)目、大小及發(fā)生部位。在宮腔鏡直視下將子宮內(nèi)膜息肉刮除或全面搔刮整個(gè)宮腔。將子宮內(nèi)膜息肉組織送病理實(shí)驗(yàn)室并行免疫組化染色[2]，對(duì)其中ER、PR進(jìn)行測(cè)定。子宮內(nèi)膜息肉和子宮內(nèi)膜組織，經(jīng)刮宮取出后，立即用10%甲醛溶液固定，常規(guī)石蠟包埋，石蠟切片厚 3～4 μm。

行HE染色證實(shí)為子宮內(nèi)膜息肉或增殖期子宮內(nèi)膜者，再采用免疫組織化學(xué)方法測(cè)定ER和PR的表達(dá)：脫蠟、系列脫水、加EDTA抗原修復(fù)液進(jìn)行抗原修復(fù)，在3%的H2O2中浸泡，流水沖洗，蒸餾水沖洗，再用磷酸鹽緩沖液（PBS）沖洗。加ER或PR鼠抗人單克隆抗體（福州邁新生物技術(shù)有限公司）DAB顯色，經(jīng)蘇木素復(fù)染后封片和鏡檢。

1.4 ER和PR免疫組織化學(xué)染色的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)

采用半定量分析，無細(xì)胞染色為陰性，有棕黃色細(xì)顆粒狀物為陽性，按染色強(qiáng)度和陽性細(xì)胞數(shù)的數(shù)量進(jìn)行綜合評(píng)分：1%～25%的細(xì)胞染色為1分，＞25%且≤50%的細(xì)胞染色為2分，＞50%且≤75%的細(xì)胞染色為3分，＞75%且≤100%的細(xì)胞染色為4分。在40×物鏡視野才能看到的細(xì)胞染色為弱染色，在4×或10×物鏡視野能看到的細(xì)胞染色為強(qiáng)染色，介于強(qiáng)與弱之間的細(xì)胞染色為中等強(qiáng)度染色。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者臨床病癥的比較

宮腔鏡下肉眼觀察：子宮內(nèi)膜息肉為突出子宮內(nèi)膜表面的有蒂、灰紅色，柔軟的贅生物，多發(fā)息肉位于宮腔內(nèi)各個(gè)部位，單發(fā)息肉絕大部分位于宮底或雙側(cè)宮角部，加壓膨?qū)m時(shí)，息肉顫動(dòng)，一般不脫落。部分息肉表面可見出血、壞死。

顯微鏡下觀察：子宮內(nèi)膜息肉由腺體及間質(zhì)組成，表面為單層柱狀上皮。部分腺體增生，排列紊亂，呈囊性擴(kuò)張，部分腺體處在靜止期，毛細(xì)血管增生，有纖維母細(xì)胞及炎性細(xì)胞。息肉內(nèi)的腺體有的與宮腔內(nèi)膜的腺體一樣有周期性變化，其形態(tài)變化與周圍正常子宮內(nèi)膜相同，甚至可在月經(jīng)期發(fā)生脫落。但有的與宮腔腺體呈不同步變化，即不出現(xiàn)周期改變。

2.2 三組患者ER和PR的表達(dá)

ER和PR在三組中均有表達(dá)。有月經(jīng)異常組中ER在腺體和間質(zhì)中呈強(qiáng)陽性表達(dá)，PR呈弱陽性表達(dá)。無月經(jīng)異常組中ER在腺體和間質(zhì)中呈強(qiáng)陽性表達(dá)，PR呈中等陽性表達(dá)，無月經(jīng)異常組中PR表達(dá)呈陽性且比有月經(jīng)異常組強(qiáng)（P＜0.05）。對(duì)照組中ER和PR在腺體和間質(zhì)中呈強(qiáng)陽性表達(dá)，腺上皮和間質(zhì)表達(dá)比較均一。三組患者間ER比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），三組患者間PR比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表 1）。

表1 三組患者中腺體和間質(zhì)中ER、PR表達(dá)的比較（分，±s）

表1 三組患者中腺體和間質(zhì)中ER、PR表達(dá)的比較（分，±s）

與對(duì)照組比較，*P＞0.05，＃P＜0.05

組別 n ER PR有月經(jīng)異常組無月經(jīng)異常組對(duì)照組55 45 36 3.92±1.28*3.78±1.56*3.55±1.79 2.35±1.13＃3.06±1.57＃4.02±1.68

3 討論

子宮內(nèi)膜息肉是育齡期女性常見的疾病，患者多無明顯臨床癥狀，或表現(xiàn)為月經(jīng)量過多、經(jīng)期延長(zhǎng)和淋漓出血等。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，子宮內(nèi)膜息肉是在各種炎性因子刺激下造成的組織炎性增生[3]，但多數(shù)學(xué)者則認(rèn)為其與長(zhǎng)期無孕激素拮抗?fàn)顟B(tài)下的單一雌激素持續(xù)作用有關(guān)[4]。子宮內(nèi)膜處于炎性因子和甾體類激素相互作用、共同刺激的環(huán)境下，子宮內(nèi)膜息肉較容易生成[5]。息肉表面發(fā)生潰瘍和破損時(shí)，可出現(xiàn)不規(guī)則出血，一般表現(xiàn)為間歇性或持續(xù)性少量出血，如果息肉的血管豐富，則出血較多。為什么有的子宮內(nèi)膜息肉患者出現(xiàn)不規(guī)則出血，而有的子宮內(nèi)膜息肉患者不出現(xiàn)出血？這一直是困擾醫(yī)學(xué)界的難題。本研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜雌孕激素受體在有月經(jīng)改變和無月經(jīng)改變的子宮內(nèi)膜息肉中含量不同，提示雌孕激素受體在子宮內(nèi)膜息肉發(fā)生及發(fā)展演變過程中起著重要的作用。

病理學(xué)觀察提示，子宮內(nèi)膜息肉由內(nèi)膜腺體及其間質(zhì)組成，可見細(xì)小的血管紋，質(zhì)地嬌軟。由于子宮內(nèi)膜息肉由內(nèi)膜腺體及其間質(zhì)組成，理論上子宮內(nèi)膜息肉也受月經(jīng)周期甾體類激素的影響發(fā)生周期性改變。本研究發(fā)現(xiàn)無論有無月經(jīng)異常的子宮內(nèi)膜息肉患者，ER在子宮內(nèi)膜息肉的內(nèi)膜腺體均呈陽性表達(dá)且與正常子宮內(nèi)膜腺上皮的表達(dá)無差異。因此推測(cè)增生期內(nèi)膜息肉在雌激素作用下局限性增生、增殖。在本研究中，PR在子宮內(nèi)膜息肉組中表達(dá)明顯弱于正常子宮內(nèi)膜組織，因此推測(cè)由于子宮內(nèi)膜息肉的間質(zhì)和腺體內(nèi)缺乏PR，增生期子宮內(nèi)膜不能轉(zhuǎn)化為分泌期。因此子宮內(nèi)膜息肉持續(xù)受雌激素影響，不斷增生，形成息肉樣突起及上皮細(xì)胞的增生，因此PR在子宮內(nèi)膜息肉上的低表達(dá)可能是息肉形成原因之一。

如同無排卵性功能失調(diào)性子宮出血的子宮內(nèi)膜一樣，子宮內(nèi)膜息肉的間質(zhì)和腺體內(nèi)缺乏PR，增生期子宮內(nèi)膜不能轉(zhuǎn)化為分泌期，單一雌激素刺激且無孕酮對(duì)抗會(huì)發(fā)生雌激素突破出血，因此出現(xiàn)不規(guī)則的子宮內(nèi)膜息肉出血[6]。本研究亦發(fā)現(xiàn)無月經(jīng)改變組的子宮內(nèi)膜息肉其PR值高于有月經(jīng)異常組，因此，由于有一定的PR，使增生期子宮內(nèi)膜對(duì)孕激素有一定的反應(yīng)能力，從而發(fā)揮孕激素抑制息肉局部增生的作用，導(dǎo)致局部組織增生減弱，因此不會(huì)出現(xiàn)子宮內(nèi)膜息肉突破性局部出血，但PR含量較正常子宮內(nèi)膜明顯少，子宮內(nèi)膜息肉腺體仍可表現(xiàn)為輕度增生。據(jù)此推斷，如果在一定影響因素影響下，無月經(jīng)改變的子宮內(nèi)膜息肉其腺體PR進(jìn)一步降低，也會(huì)出現(xiàn)不規(guī)則的子宮內(nèi)膜息肉出血。PR在子宮內(nèi)膜息肉腺體中的含量決定是否出現(xiàn)子宮內(nèi)膜息肉出血。PR在子宮內(nèi)膜息肉上的低表達(dá)可能是出現(xiàn)子宮內(nèi)膜息肉出血的原因之一。

是什么原因?qū)е伦訉m內(nèi)膜息肉患者腺體PR含量的改變？臨床對(duì)有不規(guī)則陰道出血的患者行抗炎治療后，陰道不規(guī)則流血癥狀消失，后經(jīng)宮腔鏡檢查證實(shí)存在子宮內(nèi)膜息肉。充分的抗炎治療可以使子宮內(nèi)膜息肉出血停止，但不會(huì)使子宮內(nèi)膜息肉脫落，這說明炎性因子可能是引起子宮內(nèi)膜息肉患者腺體PR含量改變的因素之一。肥大細(xì)胞是有效免疫細(xì)胞，在炎性疾病中發(fā)揮著重要的作用，其分泌一些細(xì)胞因子、蛋白酶及炎癥介質(zhì)（如腫瘤壞死因子、白介素-6、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、金屬基質(zhì)蛋白酶等），AI-Jefout等[7]發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜息肉中活化的肥大細(xì)胞數(shù)量明顯高于正常子宮內(nèi)膜組織中的數(shù)量。另有研究表明，

在內(nèi)膜炎患者中子宮內(nèi)膜組織的尿激酶纖維蛋白溶酶原激活劑和前列腺素F2α的分泌水平升高[8]，內(nèi)膜炎患者的子宮內(nèi)膜息肉高發(fā)，以及抗炎治療可減少或者停止子宮內(nèi)膜息肉出血，說明子宮內(nèi)膜炎和子宮內(nèi)膜息肉之間存在關(guān)聯(lián)。有關(guān)子宮內(nèi)膜炎和子宮內(nèi)膜息肉之間的關(guān)聯(lián)性，炎性因子和子宮內(nèi)膜息肉腺體ER、PR的關(guān)聯(lián)性還需要做進(jìn)一步研究。本研究提示，子宮局部?jī)?nèi)膜的ER、PR異常表達(dá)參與了子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)生以及子宮內(nèi)膜息肉出血的發(fā)生發(fā)展，但不能得出ER、PR的異常表達(dá)是導(dǎo)致息肉發(fā)生以及子宮內(nèi)膜息肉出血的唯一原因的結(jié)論，息肉的發(fā)生及出血可能受到其他各類細(xì)胞因子的調(diào)控，需進(jìn)一步深入研究。

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Study of estrogen and progesterone receptor expressions of endometrial polyp leading to irregular menstruation

JIANG Hua

Maternal and Child Health Hospital of Zibo City in Shandong Province,Zibo 255029,China

ObjectiveTo test the expressions of estrogen receptor(ER)and progestrone receptor(PR)in the tissues of endometrial polyp in patients with irregular menstruation due to endometrial polyp,and explore the mechanisms of pathogenesis of endometrial polyp and leading to menstrual irregularity by endometrial polyp.MethodsPatients come to see doctor in our hospital were selected and divided into three groups:irregular menstruation group(55 cases),regular menstruation group(45 cases),and control group without endometrial polyp(36 cases).The expressions of ER and PR among the three groups were tested by immunohistochemistry and they were compared among the three groups.ResultsThe ER among the three groups all displayed strong positive expressions with no statistical difference(P＞0.05).The PR in the irregular menstruation group was in a weak positive expression,in regular menstruation group was in a moderate positive expression,and in control group,it showed a strong positive expression.There were statistical differences in PR in paired comparisons of the three groups(P＜0.05).ConclusionThe low expression of PR in endometrial polyp may be one of the factors for polyp formation and whether hemorrhage of endometrial polyp occurs or not.

Endometrial polyp;Estrogen receptor;Progesterone receptor

R711.7

A

1674-4721（2013）08(c)-0034-03

山東省淄博市科技局基金項(xiàng)目（JH1305330062）

2013-07-12 本文編輯：袁 成）