都梁軟膠囊聯(lián)合尼莫地平治療偏頭痛的臨床研究

楊聲坤

河南省光山縣人民醫(yī)院內(nèi)科，河南光山 465400

偏頭痛是一種臨床常見的慢性神經(jīng)血管性疾病，人群患病率為5%～40%，本病周期性發(fā)作，病程長(zhǎng)，可發(fā)生于任何年齡，首次發(fā)病多于青春期。青春期后，女性患病率增高遠(yuǎn)較男性為著，約40歲達(dá)到高峰。偏頭痛對(duì)生活質(zhì)量的影響很大，＞1/2的患者會(huì)影響工作或?qū)W習(xí)，近1/3的患者可因頭痛而缺工或缺課[1]。該病嚴(yán)重影響人們的工作和生活，對(duì)社會(huì)和個(gè)人的影響較大。有研究提示偏頭痛是腦卒中的一項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此，積極防治該病具有重大的社會(huì)意義。都梁軟膠囊內(nèi)容物呈棕色油狀，由白芷、川芎組成，目前已有研究證實(shí)都梁軟膠囊能降低全血黏度及血細(xì)胞比容，并有明顯的止痛效果[2]。尼莫地平屬非極性1，4-二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，能有效地抑制因血管平滑肌細(xì)胞鈣超載引起的血管痙攣[3]?，F(xiàn)對(duì)都梁軟膠囊與尼莫地平聯(lián)用治療偏頭痛的臨床效果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

病例來自本科2003年1月～2012年5月收治的偏頭痛患者68例，均符合1988年國(guó)際頭痛學(xué)會(huì)制定的偏頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，病程5個(gè)月～10年，隨機(jī)分成治療組和對(duì)照組，其中治療組34例，男8例，女26例，年齡21～67歲，平均41.5歲；對(duì)照組34例，男9例，女25例，年齡23～65歲，平均32.5歲。兩組患者年齡、性別、病程等一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

顱內(nèi)占位性病變或癲癇的患者；藥物過量性頭痛以外的其他繼發(fā)性頭痛的患者；合并心血管、肝、腎、腦、內(nèi)分泌和血液系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)疾病，惡性腫瘤，精神病，癲癇和青光眼的患者；2周內(nèi)使用過抗抑郁、焦慮、癲癇藥物，Ca2+拮抗劑，β-受體阻斷劑，中藥和參加其他臨床試驗(yàn)的患者；過敏體質(zhì)的患者，包括藥物、食物過敏或已知對(duì)本藥組成成分過敏；妊娠、哺乳期婦女或近期準(zhǔn)備妊娠的患者[5]。

1.3 治療方法

治療組給予都梁軟膠囊（重慶化森制藥有限公司）口服，3粒/次，3次/d，同時(shí)口服尼莫地平片（北京拜耳醫(yī)藥保健有限公司）20 mg/次，3次/d；對(duì)照組給予口服尼莫地平片（北京拜耳醫(yī)藥保健有限公司）20 mg/次，3次/d；15 d為 1個(gè)療程，觀察兩組治療前后的臨床療效、頭痛程度及血液流變學(xué)變化。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

療效判定主要以頭痛發(fā)作頻率降低為主要依據(jù)。治愈：用藥期間頭痛消失，停藥6個(gè)月內(nèi)未發(fā)作；顯效：頭痛明顯減輕，持續(xù)時(shí)間明顯縮短，發(fā)作次數(shù)減少90%以上；有效：頭痛減輕，發(fā)作次數(shù)減少50%～90%；無效：頭痛無明顯改善?？傆行?（治愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

頭痛評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[6]：無頭痛，評(píng)分為0分；輕度頭痛，能耐受，可不服止痛藥，不影響工作、學(xué)習(xí)，評(píng)分≤4分；中度疼痛，難耐受，服祛痛藥后疼痛減輕，影響工作、學(xué)習(xí)，評(píng)分為5～6分；重度疼痛，難以耐受，服止痛藥治療頭痛仍明顯，不能工作、學(xué)習(xí)，評(píng)分≥7分；劇烈疼痛，不能耐受，服止痛藥治療頭痛無減輕，不能工作、學(xué)習(xí)，評(píng)分為10分。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 10.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效的比較

治療組總有效率為94.12%，對(duì)照組總有效率為76.47%，治療組的總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表 1）。

表1 兩組患者臨床療效的比較[n（%）]

2.2 兩組患者治療前后疼痛程度的比較

兩組患者治療前后疼痛程度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療組治療后的疼痛程度輕于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表 2）。

表2 兩組患者治療前后疼痛程度的比較[n（%）]

2.3 兩組患者治療前后血液流變學(xué)的比較

兩組患者治療后全血黏度高切值、纖維蛋白原、血細(xì)胞比容較治療前差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，治療組的全血黏度高切值、纖維蛋白原、血細(xì)胞比容均小于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表 3）。

表3 兩組患者治療前后血液流變學(xué)的比較（±s）

表3 兩組患者治療前后血液流變學(xué)的比較（±s）

與同組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P＜0.05

組別 n 全血黏度高切值（mPa·s）血漿纖維蛋白原（g/L）血細(xì)胞比容（%）治療組治療前治療后對(duì)照組治療前治療后34 34 5.67±1.28 4.28±1.07*#3.12±1.32 2.68±1.21*#45.36±4.28 42.24±1.08*#34 34 5.49±1.39 4.86±0.98*3.45±0.98 3.24±0.76*44.61±4.63 42.13±1.02*

3 討論

偏頭痛又稱為原發(fā)性血管性頭痛，是一種發(fā)作性神經(jīng)血管功能障礙伴體內(nèi)某些生物活性物質(zhì)改變而引起的功能性頭痛。本病周期性發(fā)作，嚴(yán)重影響人們的工作和生活。其發(fā)病機(jī)制迄今尚未完全清楚，近年來對(duì)神經(jīng)生物學(xué)和基因調(diào)節(jié)方面的研究，豐富了偏頭痛的發(fā)病機(jī)制，包括：緩解期神經(jīng)元興奮性增加；皮質(zhì)擴(kuò)散抑制觸發(fā)先兆；三叉神經(jīng)系統(tǒng)激活和中樞疼痛調(diào)節(jié)系統(tǒng)功能異常導(dǎo)致頭痛的發(fā)作，導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)進(jìn)行性受損使頭痛發(fā)作時(shí)間延長(zhǎng)，導(dǎo)致發(fā)作性偏頭痛轉(zhuǎn)變成慢性偏頭痛。對(duì)于機(jī)制的研究，目前仍存在血管源學(xué)說和神經(jīng)源學(xué)說的爭(zhēng)論，更傾向三叉神經(jīng)血管學(xué)說。三叉神經(jīng)作為偏頭痛發(fā)作時(shí)的疼痛傳入神經(jīng)，痛覺信號(hào)來源于軟膜與硬膜的血管。研究表明，當(dāng)血管周圍的三叉神經(jīng)末梢受刺激后，釋放P物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽、神經(jīng)激肽A、NO合成酶、垂體腺甘酸環(huán)化酶激活肽等血管活性肽類物質(zhì)，使顱內(nèi)痛敏組織過敏，輕微的刺激即可產(chǎn)生劇烈疼痛[7]。有些患者在偏頭痛發(fā)作時(shí)出現(xiàn)頭部皮膚甚至上軀干、上肢的異常性疼痛，提示有中樞三叉神經(jīng)系統(tǒng)致敏現(xiàn)象，中樞致敏也使偏頭痛程度加劇及疼痛時(shí)間延長(zhǎng)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中有許多神經(jīng)遞質(zhì)，包括興奮性和抑制性的遞質(zhì)，它們之間的平衡對(duì)維持與疼痛相關(guān)的神經(jīng)生理功能很重要。盡管引發(fā)疼痛的機(jī)制尚不完全清楚，但是已知部分化學(xué)遞質(zhì)參與其中，主要誘發(fā)因素為腦血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增高，細(xì)胞鈣超載，誘使血小板凝集并釋放5-羥色胺、組胺、兒茶酚胺、花生四烯酸及血栓烷A2等，這些物質(zhì)進(jìn)一步促使血小板聚集、釋放，從而誘發(fā)顱內(nèi)外血管的張力改變，導(dǎo)致偏頭痛；引起血小板聚集、釋放反應(yīng)及血管收縮均與鈣離子內(nèi)流有關(guān)，為臨床使用鈣拮抗劑治療偏頭痛提供了依據(jù)。

本研究用都梁軟膠囊聯(lián)合尼莫地平治療偏頭痛可明顯減輕患者頭痛，改善血液微循環(huán)，延緩病程。都梁軟膠囊方中以白芷辛濕發(fā)散、芳香走竄，善入頭部祛風(fēng)散寒、通竅止痛，為君藥；輔以辛散之川芎，活血、行氣、散風(fēng)，使風(fēng)除寒散、氣血和調(diào)。二藥合用，共湊祛風(fēng)散寒、活血通絡(luò)止痛之功。臨床廣泛用于風(fēng)寒頭痛、鼻淵頭痛、三叉神經(jīng)痛、偏頭痛、肋間神經(jīng)痛的治療，為常用鎮(zhèn)痛藥。都梁軟膠囊治療偏頭痛的機(jī)制：①通過抑制硬腦膜上神經(jīng)元或非神經(jīng)元的COX-2活性，降低硬腦膜中PGE2的含量，控制偏頭痛發(fā)作；②顯著提高實(shí)驗(yàn)性大鼠的痛閾值，同時(shí)顯著降低血清中與疼痛有關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色氨酸和5-羥吲哚乙酸的含量[8]；③抑制偏頭痛模型腦膜肥大細(xì)胞脫顆粒，減少組胺等炎性介質(zhì)釋放，從而減輕腦膜的無菌性炎性反應(yīng)，降低腦膜機(jī)械敏感性感受器纖維的敏感性，達(dá)到預(yù)防和治療偏頭痛的效果；④抑制作為疼痛分子水平標(biāo)志基因的c-fos在外周組織腎上腺、心臟及皮膚上的表達(dá)；⑤明顯提高小鼠的熱痛閾，降低血淤大鼠的全血高、中、低切黏度，擴(kuò)張腦血管，改善腦血流及神經(jīng)系統(tǒng)功能等作用，臨床上已應(yīng)用于偏頭痛、緊張性頭痛、叢集性頭痛等治療中。

尼莫地平為雙氫吡啶類第二代鈣通道拮抗劑，選擇性作用于腦血管，阻滯偏頭痛發(fā)作初期的顱內(nèi)血管收縮，糾正腦缺血缺氧狀態(tài)，防止缺血引起的紅細(xì)胞黏滯性過高和血小板釋放反應(yīng)，緩解或消除繼發(fā)性顱外血管擴(kuò)張，從而有效防治偏頭痛。尼莫地平治療偏頭痛的作用機(jī)制[9]：①尼莫地平屬非極性1，4-二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，選擇性作用于L-型鈣通道，該藥脂溶性強(qiáng)，易透過血-腦脊液屏障，對(duì)腦血管神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞膜上的L型電壓敏感性Ca2+通道有較強(qiáng)的選擇性阻滯作用，能迅速阻斷細(xì)胞鈣通道，有效地抑制因血管平滑肌細(xì)胞鈣超載引起的血管痙攣；②調(diào)節(jié)血管舒縮功能，松弛平滑肌，改善微循環(huán)，防止反應(yīng)性顱內(nèi)外血管擴(kuò)張引起的頭痛；③阻止缺血神經(jīng)細(xì)胞因Ca2+超載引起的細(xì)胞破壞，抑制致痛物質(zhì)的釋放。因此，尼莫地平在偏頭痛發(fā)作早期的積極應(yīng)用可有效終止頭痛發(fā)作。

目前對(duì)于都梁軟膠囊聯(lián)合尼莫地平預(yù)防治療偏頭痛未見相關(guān)報(bào)道。本研究觀察顯示，治療組的總體療效優(yōu)于對(duì)照組，這可能與都梁軟膠囊抑制疼痛介質(zhì)釋放，提高痛閾，改善血黏度，尼莫地平抑制血管痙攣，調(diào)節(jié)血管舒縮功能有關(guān)。兩者聯(lián)用可抑制疼痛介質(zhì)，提高痛閾及血管調(diào)節(jié)等方面阻斷偏頭痛的發(fā)作。

在本研究中，都梁軟膠囊聯(lián)合尼莫地平治療偏頭痛療效顯著，不良反應(yīng)少，值得臨床推廣應(yīng)用。

[1]李舜偉，李焰生，劉若卓，等.中國(guó)偏頭痛診斷治療指南[J].中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志，2011，17（2）：65-86.

[2]鄧虹珠，陳育堯，陳江華，等.都梁軟膠囊的藥效及毒性試驗(yàn)[J].第一軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2002，22（6）：561-563.

[3]付文亭，徐思振，李清.尼莫地平注射液緩慢泵入治療急性卒中相關(guān)性頭痛 170 例療效觀察[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2012，18（3）：140-141.

[4]Classification and diagnostic criteria for headache disorders,cranial neu ralgias and facial pain.Headache classification committee of the international headache society[J].Cephalalgia，1988，8（Suppl 7)：1-96.

[5]梅海云，胡法富，周秀麗，等.都梁軟膠囊聯(lián)合氟桂利嗪預(yù)防治療慢性每日頭痛的臨床研究[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2011，21（19）：2302-2304.

[6]于洪波.尼美舒利分散片聯(lián)合鹽酸氟桂利嗪治療偏頭痛55例療效觀察[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2010，13（2）：184-186.

[7]Welch KM，Cutrer FM，Goadsby PJ.Migraine pathogenesis:Neural and vascularmechanisms[J].Neurology，2003，60（7 Suppl 2）：S9-S14.

[8]韓笑，許建陽，徐祎，等.都梁丸提取液鎮(zhèn)痛作用及其對(duì)血清中5-HTP、5-HIAA 含量的影響[J].中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2003，9（12）：41-42.

[9]劉力生.高血壓[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2001：1173.