診斷試驗缺失值處理方法的比較研究及應(yīng)用

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院國家心血管病中心阜外心血管病醫(yī)院心血管疾病國家重點實驗室醫(yī)學(xué)研究統(tǒng)計中心(100037)

黃耀華 唐欣然 王 楊 李 衛(wèi)Δ

診斷試驗缺失值處理方法的比較研究及應(yīng)用

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院國家心血管病中心阜外心血管病醫(yī)院心血管疾病國家重點實驗室醫(yī)學(xué)研究統(tǒng)計中心(100037)

黃耀華 唐欣然 王 楊 李 衛(wèi)Δ

目的 探討診斷試驗中缺失值的處理方法并進行比較。方法 分別介紹診斷試驗常用的4種缺失值處理方法:完整數(shù)據(jù)法(complete case，CC)，隨機缺失法(missing at random，MAR)，最差值法 (worst case，WC)以及無信息結(jié)轉(zhuǎn)法(non-informative imputation，NI)，采用不同方法對實例數(shù)據(jù)進行填充，分別從診斷試驗靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值四個方面評價缺失值的填充效果。結(jié)果 無信息結(jié)轉(zhuǎn)法與傳統(tǒng)缺失值處理方法比較，相對保守且假設(shè)簡單。結(jié)論 當診斷試驗中診斷結(jié)果存在缺失值時，無信息結(jié)轉(zhuǎn)方法可以較保守地估計真實的診斷效果。

診斷試驗 缺失值 無信息結(jié)轉(zhuǎn)

△通信作者:李衛(wèi)，Email:liwei@mrbc-nccd．com

診斷試驗常常由于某些原因無法得到試驗產(chǎn)品的診斷結(jié)果。例如，金標準檢測方法為有創(chuàng)方法，受試者拒絕參與，樣本受損無法進行診斷檢測，診斷結(jié)果處于灰色區(qū)域等。目前，業(yè)內(nèi)通常會采用貝葉斯模型〔1－2〕處理金標準結(jié)果缺失的數(shù)據(jù);而對于新的診斷試劑或方法診斷結(jié)果的缺失，研究者將采用完整數(shù)據(jù)法、最差值法，但都不大理想，無法客觀評價診斷試驗的真實效果。在此類診斷試驗中，探討缺失值的填充過程應(yīng)該遵循盡量保守而且所提假設(shè)要盡可能少的原則〔3〕，這樣填補后的缺失值才更有可能和實際情況一致。本文通過理論推導(dǎo)闡述二分類診斷試驗缺失值的四種處理方法，并采用一項丙肝抗體檢測試劑盒研究的數(shù)據(jù)作為實例說明，從而為選擇適合診斷試驗中存在缺失值的分析方法提供依據(jù)。

方 法

診斷試驗結(jié)果用T表示，T=1表示診斷陽性，T=0表示診斷陰性;D表示受試者金標準的結(jié)果，D=1表示受試者為患病狀態(tài)，D=0表示受試者為健康狀態(tài)。NA表示未獲得診斷結(jié)果的人數(shù)。簡單二分類診斷試驗評價結(jié)果表示為表1。

表1 診斷試驗評價

在一項診斷試驗中，具備完整數(shù)據(jù)病例的分布a，b，c，d值是可以獲得的，而缺失值中的a0，b0，c0，d0是無法得到的，只能得到經(jīng)過金標準診斷之后a0，c0之和以及b0，d0之和。只有在獲取a0/c0，b0/d0情況下，研究者才能評價該診斷試驗中所有受試者的各項評價指標。

1.完整數(shù)據(jù)法

一般情況下，我們只分析具有明確診斷結(jié)果的完整數(shù)據(jù)，傳統(tǒng)的有偏分析中靈敏度Se=a/(a+c)、特異度Sp=d/(b+d)、陽性預(yù)測值PPV=a/(a+b)及陰性預(yù)測值NPV=d/(c+d)。

2.隨機缺失法

3.最差值法

4.無信息結(jié)轉(zhuǎn)法

假設(shè)〔3〕是指在整個受試人群中診斷為陽性人數(shù)與診斷為陰性人數(shù)比值與患病狀態(tài)無關(guān)，而且在獲得完整數(shù)據(jù)的病例和診斷結(jié)果缺失的病例中該比例為一固定值。

實例分析與結(jié)果

實例將采用一項丙肝病毒抗體檢測試劑盒的臨床研究數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)如表2。

1.完整數(shù)據(jù)法

2.隨機缺失法

疾病狀態(tài)下的受試者診斷為陽性所占的比例為35/54，所以診斷結(jié)果缺失的7名患者中診斷為陽性的人數(shù)應(yīng)為7×(35/54)=4.54，診斷為陰性的人數(shù)應(yīng)為2.46;而健康狀態(tài)下的13名受試者診斷為陽性的比例為15/152，所以缺失的13名受試者診斷為陽性人數(shù)為13×(15/152)=1.28，診斷為陰性的人數(shù)應(yīng)為11.72。由此可獲得該診斷試驗的各項評價指標，Se=(35+4.54)/(35+19+7)=64.8%，SP=(137+11.72)/(137+15+13)=90.1%，PPV=(35+4.54)/(35+4.54+15+1.28)=70.8%，NPV=(137+11.72)/(19+2.46+137+11.72)=87.4%。

表2 丙肝抗體檢測試劑盒試驗評價

3.最差值法

在該假設(shè)下，疾病狀態(tài)下的7例缺失數(shù)據(jù)診斷結(jié)果都為陰性，而健康狀態(tài)下的13名受試者診斷結(jié)果都為陽性。進而可以計算得到Se=35/(35+19+7)=57.4%，Sp=137/(137+15+13)=83.0%，PPV=35/(35+15+13)=55.6%，NPV=137/(19+137+7)=84.0%。

4.無信息結(jié)轉(zhuǎn)法

診斷結(jié)果中陽性所占的比例與疾病狀態(tài)無關(guān)，因此可以獲得有完整數(shù)據(jù)受試者中診斷結(jié)果為陽性的比例，50/156。而在診斷結(jié)果缺失的7名患者和13名健康受試者中，其診斷結(jié)果陽性的比例也為該值。因此，可以分別計算出兩部分缺失數(shù)據(jù)診斷為陽性和診斷為陰性人數(shù)。在疾病狀態(tài)下的受試者中診斷為陽性的有7×(50/156)=2.24，診斷為陰性的有4.76;健康狀態(tài)下的受試者診斷為陽性的有13×(50/156)=4.17，診斷為陰性的有8.83。由此可以計算Se=(35+2.24)/(35+19+7)=61.0%，Sp=(137+8.83)/(137+15+13)=88.4%，PPV=(35+2.24)/(35+2.24+15+4.17)=66.0%，NPV=(137+8.83)/(137+8.83+19+4.76)=86.0%。

5.四種評價方法的比較

通過對四種評價方法得到的結(jié)果進行比較發(fā)現(xiàn)，CC方法和MAR填補方法有相同的靈敏度和特異度，在陽性、陰性預(yù)測值方面，CC填補方法較MAR有更高的陰性預(yù)測值和偏低的陽性預(yù)測值。WC填補方法各項評價指標均最低。而NI填補方法所獲得的評價指標位于CC、MAR、WC三種方法之間，可以保守地估計診斷試驗的評價效果，但又不會過于保守。

表3 四種缺失值處理方法得到診斷結(jié)果的比較(%)

討 論

診斷結(jié)果出現(xiàn)缺失值問題在診斷試驗中較為常見，尤其是在當樣本不適用新的診斷方法，或者樣本的診斷結(jié)果無法評價時，缺失值更是無法避免的現(xiàn)象〔3，5〕。在評價一項診斷試驗中，存在一定數(shù)量的缺失值往往會影響評價指標的真實性和準確性。因此，采用合適的填補方法對缺失數(shù)據(jù)進行填補對于客觀評價一項診斷試驗就顯得至關(guān)重要了。

本文列舉了簡單二分類診斷試驗存在缺失值時四種分析方法。傳統(tǒng)的有偏評價CC并不能全面反應(yīng)診斷試驗的診斷效果，其所得出的各項評價指標在四種評價方法中不夠保守，會一定程度地高估診斷試驗的效果。這種方法雖然簡單，但其帶來的問題顯而易見，一方面它可能造成巨大的信息丟失，另一方面會造成納入分析的樣本量大大減少，從而降低了統(tǒng)計把握度。

而在MAR填補方法中，缺失值的填補是由受試者本身的疾病狀態(tài)所決定，因此在診斷試驗填充后的靈敏度和特異度與完全數(shù)據(jù)集下得到的結(jié)果一致，陽性預(yù)測值甚至比完全數(shù)據(jù)集還要略高。這個結(jié)果說明該填補方法不夠保守，在評估一項產(chǎn)品的性能中需要謹慎使用。

在最為保守的填補方法WC中，其填補思想是將缺失數(shù)據(jù)都視為診斷結(jié)果錯誤。該填補方法固然保守，能低估診斷試驗的各項評價指標，但其獲得的指標肯定要比真實世界的各項指標低，在大多數(shù)診斷試驗中將大大低估診斷試劑或診斷器械的診斷能力。在臨床試驗中，這種保守的方法可作為靈敏度分析的一種策略，如果其結(jié)果仍舊滿足臨床需求，則更能強有力證明產(chǎn)品有效性的穩(wěn)定程度。

相比其他幾種方法而言，NI填補方法具有一定的優(yōu)勢。首先，它的假設(shè)足夠簡單，即假定缺失值的真實情況和受試者的疾病狀態(tài)無關(guān)，這樣的假設(shè)單一又足夠簡單，滿足填充缺失值假設(shè)所遵循的原則。其次，這種方法足夠保守，前面的公式推導(dǎo)已經(jīng)證明在該假設(shè)下所計算的靈敏度和特異度比CC方法得到的結(jié)果要低，但又不會像WC方法一樣過于保守。該方法用在診斷試驗的缺失值填補中會比較客觀地估計診斷產(chǎn)品的療效〔6〕。

理論上可以將NI填補方法由簡單的二分類診斷試驗推廣到連續(xù)變量診斷試驗缺失值的填充。但在連續(xù)變量的診斷試驗中，填充方法是否會受到Cut-off值的影響，缺失值的具體填充如何操作等等，這類問題將會比二分類診斷試驗復(fù)雜得多，這方面有待進一步挖掘和探討。

1．蘇春娟，閔捷，劉沛，等．診斷試驗證實偏倚校正方法的比較研究．中國衛(wèi)生統(tǒng)計，2007，24(2):143-145．

2．Pennello GA．Bayesian analysis of diagnostic test accuracy when disease state is unverifiedfor some subjects．J Biopharm Stat，2011，21(5):954-70．

3．Campbell G，Pennello G，Yue L．Missing data in the regulation of medical devices．J Biopharm Stat，2011，21(2):180-95．

4．Little RA，Rubin DB．Statistical Analysis with Missing Data(2nd edn)．Wiley:New York，2002．

5．花琳琳，施學(xué)忠，楊永利．不同缺失值填充技術(shù)在HIV/AIDS血液樣品檢測數(shù)據(jù)中的應(yīng)用．中國衛(wèi)生統(tǒng)計，2011，28(6):668-669，673．

6．Shi L，Campbell G，Jones WD，et al．The MicroArray Quality Control(MAQC)-II study of common practices for the development and validation of microarray-based predictive models．Nat Biotechnol，2010，28(8):827-38．

Comparison and Application of Different Methods for Analy-zing Data with Missing in Diagnostic Trials

Huang Yaohua，Tang Xinran，Wang Yang，et al．Medical Research ＆ Biometrics Center，State Key Laboratory of Cardiovascular Diseases，F(xiàn)uwai Hospital National Center for Cardiovascular Diseases，Chinese A-cademy of Medical Sciences and Peking Union Medical College(100037)，Beijing

ObjectiveTo explore and compare the results of different methods for analyzing missing data in diagnostic trials.MethodsComplete case method，missing at random method，worst case method，non-informative imputation method are compared for analyzing data with missing in diagnostic trials．An example is used to compare the results with different methods，and the results are evaluated from sensitivity，specificity，positive predictive value，negative predictive value.ResultsComparing with other traditional methods，non-informative imputation method is a kind of method which is conservative and employs only an assumption.ConclusionNon-informative imputation method can conservatively estimate the real diagnostic effect when there exists missing data in diagnostic trials．

Diagnostic trial;Missing data;Non-informative Imputation

(責(zé)任編輯:郭海強)