一線化療前后血紅蛋白水平變化對晚期胃癌患者的生存及化療療效的預(yù)測意義

王妍，劉云鵬，曲秀娟，趙明芳，金波，鄭爽，羅旭，王瑾，陳穎，李馨

（1.中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，沈陽 110001；2.遼寧省人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，沈陽 110016；3.鞍山市第四醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，遼寧鞍山 114036）

盡管胃癌的發(fā)病率逐年下降，但胃癌導(dǎo)致的死亡率仍居我國腫瘤相關(guān)死亡第二位，居消化系統(tǒng)惡性腫瘤首位［1］。多數(shù)胃癌確診時已為晚期，難以切除，5年總生存率低于30%。目前，氟尿嘧啶、紫杉類和順鉑等藥物對晚期胃癌有確定的療效，但以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案的反應(yīng)率僅為30%～50%，而紫杉醇的反應(yīng)率為 40%～60%［2，3］。大部分患者不僅不能從上述藥物治療中獲益，反而承受了諸多的藥物不良反應(yīng)，生活質(zhì)量降低。近年來研究證實(shí)，有效的療效預(yù)測指標(biāo)將會使患者避免不必要的治療。但是晚期胃癌的治療尚無有效的療效預(yù)測指標(biāo)，亟需開展深入的研究。貧血在晚期胃癌患者中較常見，諸多因素可導(dǎo)致晚期胃癌患者貧血，包括腫瘤出血、攝入不足、食欲減退、長時間患病消耗等。有研究表明，宮頸癌和頭頸部癌患者貧血可能導(dǎo)致患者對治療的反應(yīng)率和生存率下降［4］。但是晚期胃癌患者貧血狀態(tài)是否能夠預(yù)測化療的療效，尚未有明確報道。因此，本研究擬深入探討一線化療前后血紅蛋白水平的變化與晚期胃癌患者生存及化療療效之間的關(guān)系。

1 材料與方法

1.1 患者

選擇2005年1月至2011年12月于我院住院的晚期胃癌患者84例。滿足以下條件的患者納入評價：（1）經(jīng)病理確診為胃癌；（2）腫瘤無法切除或術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的晚期胃癌患者；（3）既往未接受過化療或術(shù)后輔助化療結(jié)束后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，距末次化療超過6 個月；（4）接受至少 2 個周期的化療；（5）化療前及化療2個周期后接受了血紅蛋白的檢測；（6）美國東部腫瘤協(xié)作組（eastern cooperative oncology group，ECOG）評分為 0 或 1；（7）肝、腎功能基本正常，無嚴(yán)重、不能控制的內(nèi)科疾病或急性感染者；（8）無急慢性血液系統(tǒng)疾病、慢性肝臟疾病、慢性腎功能不全。

所有患者接受以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療方案。采用RECIST（實(shí)體瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn)）1.1版標(biāo)準(zhǔn)評估腫瘤治療反應(yīng)。化療療效被分為：完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）。CR、PR和SD被定義為疾病控制率（disease control rate，DCR）。所有患者均進(jìn)行了隨訪觀察。

1.2 隨訪

每6周隨訪1次，直至患者死亡。中位隨訪時間為280（58～1 992）d，截至隨訪結(jié)束65名患者死亡，14名患者尚存，5名失訪。

1.3 方法

通過病理、CT或骨掃描確診復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。所有患者接受以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的方案化療2～6個周期，每3周1次。2個周期化療結(jié)束后評價療效?；熐?周內(nèi)及化療2個周期后采集患者晨起空腹血。根據(jù)世界衛(wèi)生組織標(biāo)準(zhǔn)，血紅蛋白值正常范圍女性為（12.0～16.0）g/dL，男性為（13.0～17.0）g/dL。對患者的年齡、性別、分期、病理類型、ECOG評分、患者總生存期（overallsurvival，OS）及血紅蛋白進(jìn)行回顧分析。OS定義為確診日期至死亡或隨訪結(jié)束日期。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件包進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。連續(xù)數(shù)據(jù)用±s表示。血紅蛋白與臨床病理及療效的關(guān)系應(yīng)用t檢驗，應(yīng)用Kaplan-Meier對血紅蛋白與生存的關(guān)系進(jìn)行分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血紅蛋白與臨床參數(shù)的關(guān)系

84名患者中，男61人，女23人，平均年齡為57.61（28～79）歲。84名患者化療前血紅蛋白水平為（112.92±21.25）g/L，化療前血紅蛋白值男女比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）?；熐把t蛋白值與其他臨床參數(shù)未見相關(guān)關(guān)系?；熀蟮难t蛋白值與臨床參數(shù)也無相關(guān)性。見表1。對化療前后血紅蛋白值的變化進(jìn)行分層分析，發(fā)現(xiàn)男性患者化療前后血紅蛋白均值分別為（116.77±21.31）g/L 和（110.25±18.01）g/L（P=0.011）、有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者化療前后血紅蛋白均值分別為（115.66±19.05）g/L 和（109.11±17.73）g/L（P=0.012），以及肝轉(zhuǎn)移的患者化療后血紅蛋白均值分別為（116.40±17.57）g/L 和（110.13±17.64）g/L（P=0.015），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，但是化療前后的血紅蛋白變化與其他臨床參數(shù)如年齡、ECOG、病理分型、病灶位置和有無腹膜轉(zhuǎn)移等因素之間無相關(guān)性。

2.2 化療前后血紅蛋白變化與化療療效的關(guān)系

84名患者中化療前血紅蛋白水平與化療療效不相關(guān)。DCR患者71例（84.5%），CR、PR、SD和PD患者分別為0例（0%）、14例（16.9%）、57例（68.7%）和12例（14.4%）。DCR組化療前后血紅蛋白值分別為（111.69±20.94）g/L 和（110.11±16.89）g/L（P=0.432），而PD組化療前后血紅蛋白均值分別為（111.69±20.94）g/L 和（120.17±22.54）g/L（P=0.017），差異有統(tǒng)計學(xué)意思。上述結(jié)果提示化療前后血紅蛋白變化與療效密切相關(guān)（表2）。

2.3 血紅蛋白與預(yù)后的關(guān)系

為了評價血紅蛋白是否是預(yù)后影響因素，我們分析了血紅蛋白與OS的關(guān)系。我們將HB<90 g/L定義為嚴(yán)重貧血。以90 g/L作為分界值，患者被分為2組：血紅蛋白≥90 g/L組和血紅蛋白<90 g/L組。結(jié)果顯示化療前血紅蛋白大于等于90 g/L組平均生存時間為516 d，而血紅蛋白<90 g/L組的平均生存時間為316 d，血紅蛋白大于90 g/L組有較長的生存趨勢，但2組生存時間的差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.119）。見圖 1。

表1 血紅蛋白與臨床參數(shù)的關(guān)系Tab.1 The relationship between hemoglobin and patients characteristics

表2 化療前后血紅蛋白變化與化療療效的關(guān)系Tab.2 The correlation between chemotherapy-induced alterations of hemoglobin levels and chemotherapy response

3 討論

關(guān)于轉(zhuǎn)移性胃癌的預(yù)后因素已經(jīng)多有報道。一項英國的多中心研究中分析了1 090名既往未接受過化療的一線治療進(jìn)展期胃癌患者，肝轉(zhuǎn)移、腹膜轉(zhuǎn)移以及堿性磷酸酶≥100 U/L被認(rèn)為是預(yù)后不良因素［5］。還有多項研究表明，PS評分降低與患者不良預(yù)后有關(guān)［5，7，12］。近年來有人證實(shí)同源異型框轉(zhuǎn)錄因子2（CDX）和E鈣黏附素（E-cadherin）在胃癌組織中的表達(dá)可能是預(yù)測胃癌患者臨床預(yù)后的有用標(biāo)志物［8］。此外，血液細(xì)胞的異常也與胃癌的預(yù)后密切相關(guān)。一項韓國的研究［7］發(fā)現(xiàn)，手術(shù)前胃癌患者血小板增多是胃癌腫瘤負(fù)荷的標(biāo)志，與疾病進(jìn)展及復(fù)發(fā)明顯相關(guān)，是預(yù)后不良因素。Mohri等［9］發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞的比值升高是胃癌獨(dú)立預(yù)后不良因素。貧血也是晚期胃癌的常見并發(fā)癥，但其是否為預(yù)后不良因素目前尚存在分歧。有報道顯示，貧血不是晚期胃癌患者一線化療的預(yù)后不良因素［5，6，10］，也有實(shí)驗證實(shí)貧血是胃癌預(yù)后的不良因素［11～13］。我們的實(shí)驗分析了84名晚期胃癌一線化療患者，化療前貧血的胃癌患者顯示出較差的預(yù)后，但無統(tǒng)計學(xué)差異，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行分析。關(guān)于胃癌患者化療前后的血紅蛋白水平變化與療效之間的關(guān)系尚未見報道。我們的結(jié)果顯示，化療后PD組血紅蛋白值較化療前明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示化療前后血紅蛋白的變化可以預(yù)測化療療效?；熀蟪霈F(xiàn)貧血的原因可能有出血、化療相關(guān)骨髓抑制、免疫性溶血、營養(yǎng)不良以及腫瘤骨髓浸潤。癌細(xì)胞可分泌細(xì)胞因子導(dǎo)致血清中鐵功能障礙，降低紅細(xì)胞生成，同時亦縮短紅細(xì)胞壽命。癌細(xì)胞可直接導(dǎo)致血紅蛋白降低，進(jìn)而出現(xiàn)乏力及日?；顒訙p少。

總之，我們的研究發(fā)現(xiàn)，晚期胃癌患者血紅蛋白變化與化療療效有關(guān)，化療后血紅蛋白降低提示較差的療效?；熐盁o貧血的胃癌患者顯示出較好的預(yù)后。這個結(jié)果在今后的臨床研究中有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行證實(shí)。

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