慢性心力衰竭患者血清瘦素和脂聯(lián)素水平變化及意義研究

覃 泱，徐彤彤，呂祥威

慢性心力衰竭 (CHF)是一種以心功能不全、神經(jīng)內(nèi)分泌激活以及外周血流分布異常等為特征的臨床綜合征，是多種心血管疾病的終末階段，其發(fā)病率及病死率均較高［1］。近來研究表明，脂肪組織分泌的多種激素 (如瘦素、脂聯(lián)素等)與心血管疾病的發(fā)生與發(fā)展密切相關(guān)［2-3］。本研究選擇CHF患者，觀察血清瘦素、脂聯(lián)素與心力衰竭嚴(yán)重程度的關(guān)系以及治療前后血清瘦素、脂聯(lián)素的變化，旨在探討其能否為CHF診斷、治療及病情評(píng)估提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 符合Framingham診斷標(biāo)準(zhǔn)，均經(jīng)心臟彩超和病史體征等確診為CHF。均排除低血壓〔收縮壓≤90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)〕、心源性休克、嚴(yán)重心動(dòng)過緩(靜息狀態(tài)下心率≤60次/min)、房室傳導(dǎo)阻滯 (Ⅱ度以上)、CHF急性惡化期以及肺、肝、腎疾病和糖尿病等。

1.2 臨床資料 選擇2011年9月—2012年5月在桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心內(nèi)科及特需病區(qū)住院的CHF患者62例為觀察組，其中男32例，女30例;年齡54～85歲，平均 (68.2±3.3)歲;心臟基礎(chǔ)疾病:擴(kuò)張型心肌病25例、冠心病23例、心瓣膜病14例;NYHA分級(jí):心功能Ⅱ級(jí)17例、Ⅲ級(jí)26例、Ⅳ級(jí)19例。另選擇同時(shí)期我院體檢中心體檢健康者40例為對(duì)照組，其中男21例，女19例;年齡56～83歲，平均 (67.6±3.2)歲。兩組性別構(gòu)成和年齡分布具有均衡性。均知情并同意。

1.3 治療 所有 CHF患者參照2005年歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)《成人慢性心力衰竭的診斷與治療指南》，給予消除誘因，持續(xù)高流量吸氧，并給予強(qiáng)心藥、利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑 (ACEI)或血管緊張素受體阻斷劑 (ARB)、硝酸酯類及美托洛爾等常規(guī)治療，根據(jù)患者自身情況調(diào)整藥物劑量。治療2個(gè)月后，患者癥狀均明顯減輕，其中15例患者由心功能Ⅲ級(jí)降為心功能Ⅱ級(jí)，10例患者由心功能Ⅳ級(jí)降為心功能Ⅲ級(jí)。

1.4 方法 所有受試對(duì)象空腹＞12 h，于第2天早上7:00安靜狀態(tài)下采肘靜脈血8 ml，置于不抗凝生化試管中，于室溫靜置30 min后，以4 000 r/min(離心半徑10 cm)離心15 min后取血清，并置于-20℃冰箱保存待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法測(cè)定血清瘦素、脂聯(lián)素、腦鈉肽、白介素6(IL-6)水平。體質(zhì)指數(shù) (BMI)=體質(zhì)量 (kg)/身高2(m2)。血脂檢測(cè)使用ALBK法、GPO-PAP法、超速離心結(jié)合ALBK法等檢測(cè)。CHF患者治療2個(gè)月后，再次留取清晨空腹血清，檢測(cè)瘦素、脂聯(lián)素、腦鈉肽、IL-6水平。

1.5 心臟彩超 采用彩色多普勒超聲顯像儀，每例患者取3個(gè)心動(dòng)周期數(shù)值的平均值。超聲探頭選用4 VC，頻率為1.7～3.5 MHz，于二維成像模式下，檢測(cè)左室射血分?jǐn)?shù) (LVEF)、左室舒張末期內(nèi)徑 (LVEDd)，以上操作均由有經(jīng)驗(yàn)的專業(yè)醫(yī)師完成。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以 (±s)表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 對(duì)照組與觀察組BMI、血脂、血壓比較 對(duì)照組與觀察組BMI、三酰甘油 (TG)、總膽固醇 (TC)、高密度脂蛋白膽固醇 (HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C)、收縮壓、舒張壓比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05，見表1)。

2.2 對(duì)照組與觀察組血清瘦素、脂聯(lián)素、腦鈉肽、IL-6水平及LVEF、LVEDd比較 對(duì)照組與不同心功能觀察組患者血清瘦素、脂聯(lián)素、腦鈉肽、IL-6水平及LVEF、LVEDd比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05);其中心功能Ⅱ級(jí)、心功能Ⅲ級(jí)及心功能Ⅳ級(jí)患者較對(duì)照組，心功能Ⅲ級(jí)及心功能Ⅳ級(jí)患者較心功能Ⅱ級(jí)患者，心功能Ⅳ級(jí)患者較心功能Ⅲ級(jí)患者血清瘦素、脂聯(lián)素、腦鈉肽、IL-6水平及LVEDd升高，LVEF降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05，見表2)。

2.3 觀察組患者治療前后血清瘦素、脂聯(lián)素、腦鈉肽、IL-6水平及LVEF、LVEDd比較 治療后，62例患者中，心功能恢復(fù)到Ⅰ級(jí)38例，恢復(fù)到Ⅱ級(jí)24例，與治療前比較血清瘦素、脂聯(lián)素、腦鈉肽、IL-6水平及LVEDd降低，LVEF升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05，見表3)。

3 討論

瘦素主要由白色脂肪細(xì)胞分泌，由167個(gè)氨基酸組成，在分泌入血過程中去除N末端的21個(gè)氨基酸信號(hào)肽形成活性瘦素，從而發(fā)揮生物學(xué)功能。研究證實(shí)，瘦素主要通過與其受體結(jié)合產(chǎn)生抑制食欲、減少能量攝入、增加能量消耗等［3］生物學(xué)效應(yīng)并參與炎癥反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、循環(huán)系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病等多種疾病的發(fā)生與發(fā)展。

表1 對(duì)照組與觀察組BMI、血脂、血壓比較 (±s)Table 1 Comparison of BMI，blood lipids，blood pressure between control group and observation group

表1 對(duì)照組與觀察組BMI、血脂、血壓比較 (±s)Table 1 Comparison of BMI，blood lipids，blood pressure between control group and observation group

注:BMI=體質(zhì)指數(shù)，TG=三酰甘油，TC=總膽固醇，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇

組別 例數(shù) BMI(kg/m2) TG(mmol/L) TC(mmol/L)HDL-C(mmol/L)LDL-C(mmol/L)收縮壓(mm Hg) 舒張壓(mm Hg)對(duì)照組 40 24.5 ±0.6 1.12 ±0.18 4.55 ±0.83 1.19 ±0.31 2.72±0.53 129±11 74±8觀察組 62 24.3 ±0.7 1.16 ±0.16 4.47 ±0.72 1.15 ±0.26 2.65 ±0.45 131 ±12 77 ±9 t 值1.71 -0.95 0.52 0.76 0.77 -0.49 -1.82 P值0.09 0.33 0.61 0.45 0.44 0.62 0.07

表2 對(duì)照組與觀察組血清瘦素、脂聯(lián)素、腦鈉肽、IL-6水平及LVEF、LVEDd比較 (±s)Table 2 Comparison of serum leptin，adiponectin，brain natriuretic peptide，IL-6 and LVEF，LVEDd between control group and observation group

表2 對(duì)照組與觀察組血清瘦素、脂聯(lián)素、腦鈉肽、IL-6水平及LVEF、LVEDd比較 (±s)Table 2 Comparison of serum leptin，adiponectin，brain natriuretic peptide，IL-6 and LVEF，LVEDd between control group and observation group

注:IL-6=白介素6，LVEF=左室射血分?jǐn)?shù)，LVEDd=左室舒張末期內(nèi)徑;與對(duì)照組相比，*P＜0.05;與心功能Ⅱ級(jí)比較，△P＜0.05;與心功能Ⅲ級(jí)比較，★P ＜0.05

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表3 觀察組患者治療前后血清瘦素、脂聯(lián)素、腦鈉肽、IL-6水平及LVEF、LVEDd比較 (x ±s，n=62)Table 3 Comparison of serum leptin，adiponectin，brain natriuretic peptide，IL-6 and LVEF，LVEDd before and after treatment in observation group

徐彤彤等［4-6］研究認(rèn)為，急性心肌梗死患者血清瘦素顯著高于正常人，其水平高低可以反映心肌損害的程度，并通過小鼠心肌缺血再灌注損傷模型得到驗(yàn)證。Purdham等［7］研究發(fā)現(xiàn)，大鼠心臟同樣有瘦素表達(dá)，心肌缺血-再灌注損傷可以降低瘦素及其受體的表達(dá)。Smith等［8］研究發(fā)現(xiàn)，瘦素在缺血-再灌注后起到促進(jìn)心肌重塑的作用，心肌缺血-再灌注損傷瘦素處理能減輕損傷程度，具有直接的心臟保護(hù)作用。另有研究報(bào)道，瘦素在新生兒體內(nèi)具有抗氧化能力［9］，并且在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中有重要的病理生理意義［10-11］。瘦素不但可以調(diào)節(jié)腸道細(xì)胞對(duì)糖和氨基酸的運(yùn)輸［12］，而且與冠心病病變程度呈正相關(guān)，并存在著劑量-反應(yīng)關(guān)系［13］。瘦素與腫瘤壞死因子α(TNF-α)協(xié)同作用可以誘導(dǎo)肥胖患者體內(nèi)胰島素的過度表達(dá)，從而導(dǎo)致胰島素抵抗［14］。

脂聯(lián)素是由脂肪細(xì)胞分泌的血管活性物質(zhì)，屬于內(nèi)源性生物多肽，由244個(gè)氨基酸組成，分子量為30 kD。眾多研究證實(shí)其在改善胰島素抵抗、抗動(dòng)脈粥樣硬化和抗炎癥反應(yīng)等方面具有重要作用［15］。

近來研究表明，血清脂聯(lián)素與CHF密切相關(guān)，血清脂聯(lián)素水平與心功能損害程度呈正相關(guān)，其可能參與了CHF的發(fā)生與發(fā)展［16-18］。另有研究表明，合并代謝綜合征的CHF患者血清脂聯(lián)素水平下降，其下降與炎癥反應(yīng)、心臟舒張功能異常有關(guān)［19］;CHF患者血清脂聯(lián)素水平與心力衰竭嚴(yán)重程度 (心功能分級(jí))呈正相關(guān)，但伴有糖尿病者脂聯(lián)素水平有所降低［20］。

本研究提示CHF患者的血清瘦素、脂聯(lián)素水平較正常人升高，并且其增高程度與心力衰竭嚴(yán)重程度成平行關(guān)系，即心功能Ⅳ級(jí)＞Ⅲ級(jí)＞Ⅱ級(jí)＞正常。CHF患者經(jīng)積極治療，心功能好轉(zhuǎn)后，LVEDd較治療前減小，LVEF升高，血清瘦素、脂聯(lián)素水平與治療前相比也有下降，表明隨著CHF患者心功能的改善，血清瘦素、脂聯(lián)素下降，提示監(jiān)測(cè)CHF患者血清瘦素、脂聯(lián)素水平的變化可能有助于判斷心力衰竭的嚴(yán)重程度。

腦鈉肽由心室心肌細(xì)胞分泌，其主要功能是利尿、利鈉、擴(kuò)張血管、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)及交感神經(jīng)系統(tǒng)。當(dāng)前研究表明，腦鈉肽作為新的心臟標(biāo)志物可以為心功能的分級(jí)和心力衰竭防治及預(yù)后提供參考依據(jù)，其不但可以反映左室收縮功能障礙情況，也可以反映左室舒張功能障礙等情況［21-22］。是臨床早期診斷心力衰竭的客觀指標(biāo);也是判斷心力衰竭患者預(yù)后和進(jìn)行危險(xiǎn)評(píng)估的指標(biāo)［23］，并且對(duì)急性冠脈綜合征的診治有重要的參考意義［24］。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組腦鈉肽水平高于對(duì)照組，并且隨心力衰竭程度的加重而逐漸升高，與以往研究結(jié)果相一致［16］。由此表明，在CHF的發(fā)生發(fā)展過程中，腦鈉肽發(fā)揮了重要作用，其對(duì)評(píng)估病情、觀察預(yù)后均有重要的臨床參考價(jià)值。

隨著研究的逐步深入發(fā)現(xiàn)，炎性細(xì)胞因子可能在CHF的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。呂祥威等［25］通過對(duì)小鼠進(jìn)行瘦素預(yù)處理降低心肌組織IL-6水平來觀察心肌損傷程度，發(fā)現(xiàn)心肌損傷程度與 IL-6水平呈正相關(guān);Ghaderian等［26］通過TNF-α評(píng)估急性心肌梗死患者的病情進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)TNF-α水平在急性心肌梗死患者血管再通后顯著降低。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，CHF患者IL-6水平升高，并隨心力衰竭程度加重而升高。此結(jié)果與國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道相一致［27］。進(jìn)一步觀察發(fā)現(xiàn)，CHF患者心功能改善后IL-6水平較治療前降低。有效治療后，炎性細(xì)胞因子活性雖有所降低，但在短期內(nèi)仍然存在，提示在心功能改善后仍需積極抗炎治療。

LVEF是反映左心室功能的主要指標(biāo)，與LVEDd是近年來作為心力衰竭程度評(píng)價(jià)的重要參照之一。王愛琴［28］研究發(fā)現(xiàn)，CHF患者在使用美托洛爾治療8個(gè)月后，LVEF顯著上升，LVEDd明顯下降，患者心力衰竭癥狀顯著改善;李正全等［29］通過大鼠心力衰竭模型研究認(rèn)為，測(cè)定LVEF與LVEDd可以判斷大鼠心力衰竭程度;尹中等［30］研究認(rèn)為，腦鈉肽聯(lián)合LVEF對(duì)于CHF的診斷有重要的特異性意義。

綜上所述，瘦素、脂聯(lián)素與CHF嚴(yán)重程度密切相關(guān)，但是瘦素、脂聯(lián)素與CHF之間的具體作用機(jī)制尚不清楚，有待進(jìn)一步深入研究;通過檢測(cè)CHF患者血清瘦素、脂聯(lián)素水平變化對(duì)評(píng)估病情、觀察預(yù)后可能有一定的臨床參考價(jià)值。

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