糖尿病與良性前列腺增生的相關(guān)性研究

孟憲琴，劉 偉，屈曉冰，杜萬(wàn)紅，劉 穎

早有學(xué)者發(fā)現(xiàn)接受前列腺摘除術(shù)的患者中糖尿病發(fā)病率較高，也有研究證實(shí)糖尿病患者可繼發(fā)下尿路癥狀 (LUTS)，往往與老年良性前列腺增生 (BPH)患者的排尿癥狀難以區(qū)別［1］。糖尿病除了可加重LUTS外，是否對(duì)前列腺的增長(zhǎng)也起到一定作用?對(duì)此，本研究對(duì)老年BPH患者進(jìn)行調(diào)查研究，以證實(shí)糖代謝對(duì)BPH的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 入選及排除標(biāo)準(zhǔn) 入選標(biāo)準(zhǔn):入選患者均符合2009年中華醫(yī)學(xué)會(huì)泌尿外科學(xué)分會(huì)《良性前列腺增生診療指南》診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)血清前列腺特異性抗原 (PSA)＜4.00 ng/ml，直腸指診未發(fā)現(xiàn)異常結(jié)節(jié)，經(jīng)腹或直腸前列腺B超未提示異?；芈?，PSA≥4.00 ng/ml的患者已進(jìn)行前列腺活檢并排除前列腺癌者;(2)經(jīng)腹或直腸B超前列腺體積 (PV) ＞30 ml，伴或不伴有國(guó)際前列腺癥狀評(píng)分表 (IPSS)評(píng)分＞7分 。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)有前列腺癌、有前列腺膀胱梗阻 (BPO)侵襲性治療失敗病史、病史或體檢提示有神經(jīng)系統(tǒng)疾病如卒中、帕金森病和神經(jīng)源性膀胱、各種原因引起的尿道狹窄如淋病;(2)急性或慢性感染、嚴(yán)重肝腎功能不全、嚴(yán)重心功能不全、急性冠脈綜合征、糖尿病酮癥、急性腦血管意外;(3)正在使用胰島素控制血糖者。

1.2 調(diào)查對(duì)象 選擇2008年2月在中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院和2009年3月在中國(guó)人民解放軍第163醫(yī)院老年病科門診就診的、年齡≥60歲、符合入選及排除標(biāo)準(zhǔn)并愿意接受進(jìn)一步調(diào)查的患者為調(diào)查對(duì)象。糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2009年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì) (ADA)修訂的標(biāo)準(zhǔn):(1)有糖尿病癥狀，并且餐后任意時(shí)刻血糖≥11.1 mmol/L;(2)空腹血糖 (FBG)≥7.0 mmol/L;(3)口服葡萄糖耐量試驗(yàn)2 h血糖 (2 hOGTT)≥11.1 mmol/L。

1.3 方法

1.3.1 調(diào)查方法 對(duì)老年BPH患者進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查，應(yīng)用BPH與糖尿病相關(guān)性研究調(diào)查表和IPSS。調(diào)查表的設(shè)計(jì)參考了大量相關(guān)文獻(xiàn)資料，聽(tīng)取了流行病與統(tǒng)計(jì)學(xué)、泌尿外科和老年病科專家意見(jiàn)。調(diào)查人員為科室高年資臨床醫(yī)生和專職調(diào)查員。詢問(wèn)并記錄所有研究對(duì)象的年齡、詳細(xì)病史、長(zhǎng)期服藥情況、LUTS出現(xiàn)時(shí)間。在禁食10 h后，清晨空腹安靜狀態(tài)下抽取肘靜脈血檢測(cè)血清三酰甘油 (TG)、總膽固醇 (TC)、低密度脂蛋白膽固醇 (LDL－C)、高密度脂蛋白膽固醇 (HDL－C)、載脂蛋白A1、脂蛋白 (a)、游離脂肪酸、血常規(guī)、空腹胰島素 (FINS)、糖化血紅蛋白 (HbA1c)、FBG、肝功能、腎功能、PSA，測(cè)定餐后2 h血糖 (2 hPBG)，計(jì)算胰島素抵抗指數(shù) (HOMA－IR=FINS×FBG/22.5)。待患者平臥休息15 min后，用標(biāo)準(zhǔn)汞柱血壓計(jì)測(cè)量右上肢收縮壓 (SBP)和舒張壓(DBP)。所有患者接受直腸指診，尿常規(guī)檢查，經(jīng)腹或直腸超聲檢查測(cè)定前列腺的左右、前后、上下徑 (cm)，前列腺體積(PV)=0.52×左右徑×上下徑×前后徑 (ml)，采用IPSS評(píng)估LUTS及出現(xiàn)時(shí)間。

1.3.2 分組方法 (1)根據(jù)BPH與糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)將入選患者分為:單純BPH組 (53例)、BPH合并糖尿病組 (64例)。(2)根據(jù)2009年ADA指南FBG≥7.0 mmol/L為異常，將入選患者分為:FBG正常組 (69例)、FBG升高組 (48例)。(3)根據(jù)2009年ADA指南2 hPBG≥11.1 mmol/L為異常，將入選患者分為:2 hPBG正常組 (85例)、2 hPBG升高組 (32例)。(4)按照2009年ADA指南HbA1c＜7%為理想控制水平，將入選患者分為:HbA1c正常組 (74例)、HbA1c異常組 (43例)。(5)按照WHO將FINS＞15 mU/L定為高胰島素血癥 (HINS)，將入選患者分為:正常FINS組 (97例)、HINS組 (20例)。(6)按照HOMA－IR＞2.8為胰島素抵抗，將被調(diào)查者分為胰島素敏感組 (74例)、胰島素抵抗組 (37例)。(7)以前列腺癥狀治療藥物 (MTOPS)［2］研究的進(jìn)展性評(píng)價(jià)指標(biāo)為標(biāo)準(zhǔn) (年齡≥62歲，PSA≥1.60 ng/ml，PV≥31 ml為高進(jìn)展性組)，將患者分為低進(jìn)展性組 (57例)與高進(jìn)展性組 (60例)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)、方差齊性檢驗(yàn)，計(jì)量資料用 ((±s)表示，不符合正態(tài)分布的指標(biāo) (PSA、IPSS)經(jīng)自然對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換達(dá)近似正態(tài)分布后進(jìn)行數(shù)據(jù)分析 (為使結(jié)果簡(jiǎn)明仍以變換前數(shù)據(jù)表示)。兩組間均數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，方差不齊者采用t'檢驗(yàn)。危險(xiǎn)性因素評(píng)估采用Logistic逐步回歸分析方法。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05(雙側(cè))。

2 結(jié)果

2.1 一般資料情況 調(diào)查期間有131例就診的老年BPH患者愿意接受進(jìn)一步調(diào)查，6例曾行前列腺、膀胱手術(shù)，5例正在使用胰島素控制血糖，3例患有帕金森病。經(jīng)病史詢問(wèn)、體查和相關(guān)臨床檢查、IPSS評(píng)分，共計(jì)117例對(duì)象入選。患者年齡62～88歲，平均 (77.7±5.6)歲。

2.2 單純BPH組與BPH合并糖尿病組前列腺增生的關(guān)系 與單純BPH組相比，BPH合并糖尿病組的PV和PSA值均升高，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。而IPSS評(píng)分和病程比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05，見(jiàn)表1)。

表1 單純BPH組與BPH合并糖尿病組的前列腺增生指標(biāo)比較((±s)Table1 Comparison of indexes of prostate hyperplasia between the pure BPH group and BPH with diabetes group

表1 單純BPH組與BPH合并糖尿病組的前列腺增生指標(biāo)比較((±s)Table1 Comparison of indexes of prostate hyperplasia between the pure BPH group and BPH with diabetes group

注:PV=前列腺體積，PSA=前列腺特異性抗原，IPSS=國(guó)際前列腺癥狀評(píng)分表

組別 例數(shù) PV(ml) PSA(ng/ml) IPSS(分) 病程(年)單純BPH組 53 41.18±17.88 1.94±1.26 8.94±6.58 13.03±6.27 BPH合并糖尿病組 64 51.52±20.37 3.23±2.05 12.53±8.31 15.72±8.65 t 值 －2.889 －2.536 －2.605 －1.748 P值0.002 0.006 0.108 0.064

2.3 FBG、2 hPBG、HbA1c等水平與前列腺增生的關(guān)系 FBG升高組患者的PV和PSA值較正常組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);而IPSS評(píng)分、病程兩項(xiàng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05，見(jiàn)表2)。2 hPBG異常組的前列腺增生指標(biāo)與正常組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05，見(jiàn)表3)。HbA1c正常組的PV較異常組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05);其余前列腺增生指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05，見(jiàn)表4)。HINS組較FINS正常組的PV值高、病程長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05);PSA、IPSS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05，見(jiàn)表5)。胰島素抵抗組較敏感組的PV值高、病程長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05);PSA、IPSS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05，見(jiàn)表6)。

2.4 BPH進(jìn)展的危險(xiǎn)因素分析 以BPH進(jìn)展為因變量，以FBG、2 hPBG、HbA1c、FINS、HOMA－IR為自變量，進(jìn)行Logistic逐步回歸分析，賦值情況見(jiàn)表7，結(jié)果顯示，F(xiàn)BG、FINS進(jìn)入回歸方程，Logistic回歸方程為:logit P=－2.974+0.993X1+1.279X4。

表2 FBG正常組與升高組的前列腺增生指標(biāo)比較 ((±s)Table2 Comparison of indexes of prostate hyperplasia between the FBG normal group and elevated group

表2 FBG正常組與升高組的前列腺增生指標(biāo)比較 ((±s)Table2 Comparison of indexes of prostate hyperplasia between the FBG normal group and elevated group

組別 例數(shù) PV(ml) PSA(ng/ml) IPSS(分) 病程(年)FBG正常組 69 41.84±14.96 2.06±1.78 9.90±6.82 13.52±7.05 FBG升高組 48 54.01±23.73 3.29±2.96 12.35±8.80 16.21±8.44 t －3.144 －2.803 －1.623 －1.869 P值值0.002 0.006 0.108 0.064

表3 2 hPBG正常組與異常組的前列腺增生相關(guān)指標(biāo)比較 ((±s)Table3 Comparison of indexes of prostate hyperplasia between 2 hPBG normal group and abnormal group

表3 2 hPBG正常組與異常組的前列腺增生相關(guān)指標(biāo)比較 ((±s)Table3 Comparison of indexes of prostate hyperplasia between 2 hPBG normal group and abnormal group

組別 例數(shù) PV(ml) PSA(ng/ml) IPSS(分) 病程(年)2 hPBG正常組 85 45.99±20.79 2.32±1.77 11.45±7.69 14.31±7.62 2 hPBG異常組 32 49.06±17.37 2.75±2.08 9.47±7.87 15.47±8.08 t 值 －0.741 －1.112 1.232 －0.724 P值0.460 0.286 0.220 0.471

表4 HbA1c正常組與異常組的前列腺增生相關(guān)指標(biāo)比較 ((±s)Table4 Comparison of indexes of prostate hyperplasia between the HbA1c normal group and abnormal group

表4 HbA1c正常組與異常組的前列腺增生相關(guān)指標(biāo)比較 ((±s)Table4 Comparison of indexes of prostate hyperplasia between the HbA1c normal group and abnormal group

組別 例數(shù) PV(ml) PSA(ng/ml) IPSS(分) 病程(年)HbA1c正常組 74 43.61±14.46 2.09±1.62 10.19±7.75 15.23±7.96 HbA1c異常組 43 52.39±26.05 2.48±1.85 12.14±7.70 13.58±7.28 t 值 －2.038 －1.185 －1.315 1.113 P值0.046 0.238 0.191 0.268

表5 FINS正常組與HINS組的前列腺增生相關(guān)指標(biāo)比較 ((±s)Table5 Comparison of indexes of prostate hyperplasia between the FINS normal group and HINS group

表5 FINS正常組與HINS組的前列腺增生相關(guān)指標(biāo)比較 ((±s)Table5 Comparison of indexes of prostate hyperplasia between the FINS normal group and HINS group

組別 PV(ml) PSA(ng/ml) IPSS(分) 病程(年)FINS正常組 97 44.84±17.66 2.23±1.78 10.49±7.35 13.93±7.74 HINS組 20 56.46±26.88 2.27±1.56 12.90±9.42 18.00±6.91 t 值 －2.420 －0.088 －1.076 －2.180 P值0.017 0.930 0.293 0.031

表6 胰島素敏感組與胰島素抵抗組的前列腺增生相關(guān)指標(biāo)比較((±s)Table6 Comparison of indexes of prostate hyperplasia between insulin sensitivity and insulin resistance group

表6 胰島素敏感組與胰島素抵抗組的前列腺增生相關(guān)指標(biāo)比較((±s)Table6 Comparison of indexes of prostate hyperplasia between insulin sensitivity and insulin resistance group

組別 例數(shù) PV(ml) PSA(ng/ml) IPSS(分) 病程(年)胰島素敏感組 74 42.26±14.15 2.24±1.70 9.88±7.08 13.49±7.59胰島素抵抗組 37 54.17±25.38 2.46±1.77 12.67±8.60 16.58±7.65 t 值 －2.960 －0.371 －1.901 －2.119 P值0.004 0.569 0.060 0.036

表7 BPH進(jìn)展的相關(guān)因素賦值Table7 The assignment of related factors of BPH development

3 討論

有學(xué)者提出FBG升高、2型糖尿病的男性患者PV增大的風(fēng)險(xiǎn)分別是正常人群的 3.2 倍［3－4］。Gupta等［5］的研究發(fā)現(xiàn) PV增長(zhǎng)較快的BPH患者具有較高的2型糖尿病發(fā)病率、FINS水平。Parsons等［3］研究了422例 BPH患者，發(fā)現(xiàn) FBG＞6.1 mmol/L比≤6.1 mmol/L患者前列腺明顯增大 (OR=2.98)，PV和FBG水平呈正相關(guān)，F(xiàn)BG水平越高，PV越大。本研究也證實(shí)，與未合并糖尿病和正常FBG水平的BPH患者比較，合并糖尿病和FBG升高者PV明顯增大，PSA值明顯升高，說(shuō)明FBG升高、糖尿病與PV增長(zhǎng)明顯相關(guān)。最近有研究觀察了212例非糖尿病、睪酮水平正常且經(jīng)歷尿道前列腺切除術(shù)(TURP)的BPH患者，經(jīng)多因素線性回歸分析，在眾多的因素中前列腺大小與升高的FBG和PSA水平相關(guān)性最強(qiáng)，說(shuō)明在非糖尿病、睪酮水平正常的BPH患者中，F(xiàn)BG水平是前列腺增生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［6］。

餐后高血糖狀態(tài)目前認(rèn)為與許多病理生理學(xué)狀態(tài)有關(guān)，如凝血功能增強(qiáng)、蛋白激酶C活性增強(qiáng)、葡萄糖氧化增強(qiáng)、纖溶減弱、內(nèi)皮功能障礙、斑塊穩(wěn)定性降低、HDL－C降解增加、胰島素第一時(shí)相分泌減少，其與BPH的相關(guān)性研究國(guó)內(nèi)外尚未見(jiàn)報(bào)道。此次調(diào)查中，2 hPBG控制不佳者有32例，未發(fā)現(xiàn)2 hPBG水平與BPH有關(guān)，但由于本次調(diào)查的病例數(shù)偏少，不足以揭示餐后血糖與BPH的關(guān)系，仍需進(jìn)一步探討。

FBG與2 hPBG均只能代表采血瞬間血糖控制情況，而HbA1c是血液中血紅蛋白β鏈N端纈氨酸與葡萄糖進(jìn)行的非酶縮合產(chǎn)物［7］，其代謝周期與紅細(xì)胞壽命基本一致，能反映過(guò)去1～2個(gè)月的平均血糖水平。人體內(nèi)HbA1c比例與血糖水平有關(guān)，HbA1c能使血液黏度升高，紅細(xì)胞變形性減低，還可使血紅蛋白與氧的親和力增加，結(jié)合的氧不易釋出供組織利用，使組織缺氧，因此，長(zhǎng)期HbA1c升高可引起組織缺氧而發(fā)生血管并發(fā)癥。本研究中HbA1c水平增高的患者PV明顯增大，考慮與患者近期血糖控制不佳，血糖毒性對(duì)血管損害和HbA1c引起全身及局部前列腺組織缺氧，從而促使前列腺增生有關(guān)。

胰島素是一種促生長(zhǎng)因子，可促進(jìn)細(xì)胞增殖，并可影響脂蛋白及載脂蛋白代謝。體外實(shí)驗(yàn)證明前列腺的生長(zhǎng)需要胰島素，在前列腺的上皮細(xì)胞發(fā)現(xiàn)了胰島素受體，胰島素可以通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制直接介導(dǎo)前列腺細(xì)胞的促有絲分裂的作用，Vikram等［8］用高脂肪餐建立HINS大鼠模型，用鏈脲佐菌素(STZ)建立低胰島素血癥大鼠模型，用正常飲食組大鼠對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)HINS大鼠前列腺明顯增大。用外源性胰島素干預(yù)后，低胰島素血癥組大鼠前列腺凈重明顯增加，提示外源性胰島素能促進(jìn)前列腺增生。用胰島素增敏劑吡格列酮 (PG)干預(yù)高脂肪餐造模的HINS組和正常飲食組4周后，HINS組大鼠前列腺質(zhì)量明顯下降，而正常飲食組大鼠前列腺質(zhì)量組內(nèi)無(wú)差異，提示HINS是BPH發(fā)展的危險(xiǎn)因素。HINS時(shí)，其作用于血管內(nèi)皮平滑肌細(xì)胞的促有絲分裂作用被認(rèn)為是其導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制之一，動(dòng)脈硬化可引起前列腺組織供血血管損害，加重前列腺組織缺血，促進(jìn)BPH發(fā)生、發(fā)展［9－11］。Ozden等［12］的研究顯示前列腺總體積及移行帶體積年增長(zhǎng)率均與血清胰島素水平呈正相關(guān)，提示HINS是BPH發(fā)病的全身性致病因素。本研究也顯示，胰島素抵抗的BPH患者在PV、病程方面與胰島素敏感的BPH患者比較有明顯上升趨勢(shì)。同時(shí)，HINS患者較FINS正常者的PV更大、病程更長(zhǎng)。

本研究以MTOPS研究的進(jìn)展性評(píng)價(jià)指標(biāo)為標(biāo)準(zhǔn)將患者分為低進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)組與高進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)組，試用Logistic逐步回歸分析方法篩選BPH進(jìn)展性危險(xiǎn)因素，結(jié)果也顯示FBG、FINS為BPH患者病情進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，與以往研究相一致［13］。

綜上所述，合并糖尿病可加重BPH患者的前列腺增生，促使其體積增大、病程延長(zhǎng)，應(yīng)對(duì)其進(jìn)展性的危險(xiǎn)因素——FBS和FINS加以注意，以提高或改善BPH患者的生活質(zhì)量。

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