乳腺導(dǎo)管內(nèi)癌單純保乳手術(shù)治療與術(shù)后加用放療對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)的影響Meta分析

許 浩，王家勝，楊 恒，楊 強(qiáng)

乳腺導(dǎo)管內(nèi)癌 (ductal carcinoma in situ，DCIS)又稱乳腺導(dǎo)管原位癌，最先由Gillis在1960年描述，是指腫瘤局限于乳腺導(dǎo)管系統(tǒng)，未侵犯基底膜和周圍間質(zhì)階段的乳腺癌。2003年世界衛(wèi)生組織 (WHO)乳腺腫瘤組織學(xué)分類中，將其定義為一種腫瘤性導(dǎo)管內(nèi)病變，其特征是上皮顯著增生，細(xì)胞具有輕度到重度的異型性［1］。目前被認(rèn)為是一種浸潤(rùn)性癌的前驅(qū)病變，具有發(fā)展為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌的傾向，在其自然病程中，將有10%～25%的患者演變成浸潤(rùn)性乳腺癌［2］，所以在臨床工作中應(yīng)給予重視。

DCIS的治療，臨床上最開(kāi)始采用的是全乳切除術(shù)，以使病灶切除得更為徹底，腫瘤復(fù)發(fā)的可能性也越小。但近來(lái)循證醫(yī)學(xué)研究表明，全乳切除術(shù)是過(guò)度治療，而保乳手術(shù)則更適合于絕大多數(shù)患者［3］。但隨著手術(shù)范圍的縮小，術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)亦同時(shí)增加。通過(guò)對(duì)DCIS的演變過(guò)程和病理分型研究，發(fā)現(xiàn)高級(jí)別的DCIS要比低級(jí)別的更容易復(fù)發(fā)，特別是粉刺型導(dǎo)管內(nèi)癌［4-6］。為了降低復(fù)發(fā)率，臨床上開(kāi)始嘗試在術(shù)后加用放療，并取得了一些成效［7-9］，但一些學(xué)者則對(duì)其持懷疑態(tài)度，認(rèn)為這是一種極端的治療方式，因?yàn)椴⒉皇撬械腄CIS都會(huì)演變成為浸潤(rùn)性癌［10-12］，所以在治療方式選擇上產(chǎn)生了分歧和爭(zhēng)議。本研究采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法，對(duì)已有的隨機(jī)和非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，探討對(duì)DCIS患者行單純保乳手術(shù)與術(shù)后加用放療在腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移方面的差異，以期對(duì)DCIS治療的選擇提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類型:有關(guān)單純保乳手術(shù)與術(shù)后加用放療對(duì)DCIS患者腫瘤復(fù)發(fā)的比較隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。(2)研究對(duì)象:首次被診斷為DCIS的女性患者。排除以下特殊情況或合并癥的患者:①已經(jīng)發(fā)展成浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌或有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者;②既往有過(guò)乳腺癌或轉(zhuǎn)移性癌的病史者;③粉刺型導(dǎo)管內(nèi)癌患者;④乳頭濕疹樣癌患者;⑤小葉原位癌患者;⑥妊娠者。(3)干預(yù)措施:試驗(yàn)組給予保乳手術(shù)+術(shù)后放療 (S+RT);對(duì)照組給予單純保乳手術(shù) (S)。(4)觀察指標(biāo):乳腺同側(cè)腫瘤復(fù)發(fā)、對(duì)側(cè)腫瘤轉(zhuǎn)移 (包括浸潤(rùn)性和非浸潤(rùn)性)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況。

1.2 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索 PubMed、Embase、OVID、Cochrane Library、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間從各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2012年11月。英文檢索詞為:breast cancer、ductal carcinoma in situ、surgery、adjuvan radiotherapy or post operative、radiotherapy、observation;中文檢索詞為:乳腺癌、導(dǎo)管內(nèi)癌、手術(shù)治療、放射治療。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)檢索策略遵循Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.0.2，其他檢索采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，并根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫(kù)調(diào)整，所有檢索策略通過(guò)多次預(yù)檢索后確定。另外，用Google Scholar、Medical Matrix等搜索引擎在互聯(lián)網(wǎng)上查找相關(guān)文獻(xiàn)，追查已納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，與本領(lǐng)域的專家、通訊作者等聯(lián)系，以獲取以上檢索未發(fā)現(xiàn)的相關(guān)信息。

1.3 數(shù)據(jù)提取 由兩名評(píng)價(jià)員獨(dú)立選擇試驗(yàn)、提取資料，并進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，如遇分歧，通過(guò)討論解決，必要時(shí)征求第3名研究者的意見(jiàn)。在評(píng)價(jià)質(zhì)量和提取數(shù)據(jù)的過(guò)程中，若遇到信息不確定的問(wèn)題，及時(shí)與試驗(yàn)的主要研究人員聯(lián)系，提取相關(guān)資料。

1.4 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用 Higgins等［13］在 Cochrane Reviewer'Handbook 5.0第8章所描述的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和吳泰相等［14］描述的隨機(jī)、隱蔽分組和盲法措施評(píng)價(jià)納入研究質(zhì)量，其評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)包括隨機(jī)方法、隱蔽分組、盲法、不完整資料偏倚、選擇性報(bào)告結(jié)果和其他潛在影響真實(shí)性的因素6項(xiàng)。針對(duì)每一項(xiàng)研究結(jié)果，對(duì)上述6條內(nèi)容做出“是”(低度偏倚)、“否”(高度偏倚)和“不清楚”(缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定)的判斷。完全滿足上述6條質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，即為“正確或充分”者，其發(fā)生各種偏倚的可能性最小，質(zhì)量為A級(jí);≥上述1條描述不清楚者為部分滿足，質(zhì)量為B級(jí);≥上述1條未描述者有發(fā)生相應(yīng)偏倚的可能性，質(zhì)量為C級(jí)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用危險(xiǎn)比 (risk ratio，RR)為療效分析統(tǒng)計(jì)量，各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間 (CI)表示。各研究間的異質(zhì)性分析采用χ2檢驗(yàn)，并根據(jù)I2判斷異質(zhì)性的大小。當(dāng)各研究間無(wú)異質(zhì)性時(shí) (P＞0.10，I2＜50%)，采用固定效應(yīng)模型分析;當(dāng)各研究間存在異質(zhì)性時(shí) (P＜0.10，I2＞50%)，盡可能找出異質(zhì)性的來(lái)源，對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行亞組分析，若各研究之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，而無(wú)臨床異質(zhì)性，或差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)再采用隨機(jī)效應(yīng)模型。異質(zhì)性源于低質(zhì)量研究，進(jìn)行敏感性分析，如兩組間異質(zhì)性過(guò)大或無(wú)法找尋數(shù)據(jù)來(lái)源時(shí)，采用描述性分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.1.1 納入文獻(xiàn)的基本特征 按照檢索策略和資料收集方法，利用EndnoteX6去重后，共檢索到文獻(xiàn)658篇，其中英文655篇，中文3篇。通過(guò)閱讀標(biāo)題、摘要進(jìn)行初篩后納入文獻(xiàn)53篇。再次經(jīng)過(guò)閱讀摘要及全文后納入文獻(xiàn)12篇。最后精讀全文按納入和排除標(biāo)準(zhǔn)及數(shù)據(jù)完整性進(jìn)行篩選，最終納入文獻(xiàn)5篇［15-19］(見(jiàn)圖1)，且每篇文獻(xiàn)中試驗(yàn)組與對(duì)照組的基線資料均有可比性。

2.1.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量 納入的5項(xiàng)研究中，4項(xiàng)為前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)［15-18］，1項(xiàng)為回顧性非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)［19］。4項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中有1項(xiàng)［16］提到使用單盲的研究方法，但未詳細(xì)描述隨機(jī)方法和是否實(shí)施分配隱藏;其余3個(gè)均未詳細(xì)描述隨機(jī)方法和是否實(shí)施分配隱藏及采用盲法。5項(xiàng)研究中，DCIS患者均由物理診斷和乳腺鉬靶X線診斷，未發(fā)生浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移;手術(shù)均采用保乳手術(shù)方式，切除腫瘤及其周圍正常乳腺組織，切緣通過(guò)病理切片未發(fā)現(xiàn)有腫瘤轉(zhuǎn)移跡象。研究地點(diǎn)覆蓋了歐洲、大洋洲、北美洲，包括荷蘭、英國(guó)、法國(guó)、瑞典、澳大利亞、美國(guó)、新西蘭7個(gè)國(guó)家。共納入4 114例研究對(duì)象，排除不符合研究標(biāo)準(zhǔn)的224例，共3 890例，其中試驗(yàn)組1 829例，對(duì)照組2 061例。5項(xiàng)研究均無(wú)數(shù)據(jù)缺失和選擇性報(bào)告結(jié)果，不清楚是否具有其他可能的偏倚。納入研究的基本情況見(jiàn)表1。

表1 Meta分析納入研究的基線特征Table1 The general characteristics of included studies

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure1 Selection process chart of included studies

2.2 Meta分析結(jié)果 5項(xiàng)研究的觀察結(jié)束點(diǎn)均選用了同側(cè)乳腺腫瘤復(fù)發(fā) (包括浸潤(rùn)性和非浸潤(rùn)性)、對(duì)側(cè)腫瘤發(fā)生情況(其中有4項(xiàng)研究細(xì)分了浸潤(rùn)性和非浸潤(rùn)性)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況(1項(xiàng)研究未給出具體數(shù)據(jù))和死亡。由于導(dǎo)致患者死亡的因素很多，不能完全判斷是否與腫瘤相關(guān)，故本研究暫不對(duì)死亡情況給予評(píng)價(jià) (見(jiàn)表2)。

2.2.1 同側(cè)乳腺腫瘤復(fù)發(fā)率 5項(xiàng)研究均報(bào)道了同側(cè)乳腺腫瘤的復(fù)發(fā)率 (包括浸潤(rùn)性和非浸潤(rùn)性)，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間無(wú)異質(zhì)性 (I2=37%，P=0.17)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示試驗(yàn)組和對(duì)照組治療后同側(cè)乳腺腫瘤復(fù)發(fā)率間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 〔RR=0.46，95%CI(0.39，0.54)，P＜0.00001，見(jiàn)圖2〕。再分別對(duì)同側(cè)非浸潤(rùn)性和浸潤(rùn)性乳腺腫瘤復(fù)發(fā)率進(jìn)行分析，在對(duì)非浸潤(rùn)性腫瘤研究中，5項(xiàng)研究間無(wú)異質(zhì)性 (I2=39%，P=0.16)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示兩組治療后同側(cè)腫瘤復(fù)發(fā)率間差異有統(tǒng)計(jì) 學(xué) 意 義 〔RR=0.47，95%CI(0.37，0.61)，P ＜0.00001，見(jiàn)圖3〕。浸潤(rùn)性腫瘤研究中，5項(xiàng)研究間無(wú)異質(zhì)性(I2=0，P=0.46)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，兩組治療后同側(cè)腫瘤復(fù)發(fā)率間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=0.45，95%CI(0.35，0.57)，P ＜0.00001，見(jiàn)圖 4〕。提示試驗(yàn)組 S+RT對(duì)于對(duì)照組S的治療方案，可以有效減少術(shù)后同側(cè)腫瘤(包括浸潤(rùn)性和非浸潤(rùn)性)的復(fù)發(fā)率，由S的20.8%下降至S+RT 的 9.3%。

表2 納入研究的腫瘤復(fù)發(fā)對(duì)比表 (例)Table2 The comparison Tableof tumor recurrence in included studies

圖2 試驗(yàn)組與對(duì)照組同側(cè)乳腺腫瘤復(fù)發(fā)率比較的Meta分析Figure2 Comparison of the ipsilateral breast cancer recurrence rate between experimental group and control group

圖3 試驗(yàn)組與對(duì)照組同側(cè)非浸潤(rùn)性乳腺腫瘤復(fù)發(fā)率比較的Mata分析Figure3 Comparison of the ipsilateral noninvasive breast cancer recurrence rate between experimental group and control group

圖4 試驗(yàn)組與對(duì)照組同側(cè)浸潤(rùn)性乳腺腫瘤復(fù)發(fā)率比較的Meta分析Figure4 Comparison of the ipsilateral invasive breast cancer recurrence rate between experimental group and control group

2.2.2 對(duì)側(cè)乳腺腫瘤發(fā)生率 對(duì)這5項(xiàng)研究進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)Netherland［19］報(bào)道的對(duì)側(cè)乳腺腫瘤發(fā)生率的數(shù)據(jù)對(duì) Meta分析結(jié)果影響較大，再次分析原文數(shù)據(jù)來(lái)源，發(fā)現(xiàn)其中包括雙側(cè)DCIS患者，收集此項(xiàng)數(shù)據(jù)時(shí)未給予刪除且無(wú)法獲得具體數(shù)據(jù)，故排除此項(xiàng)研究。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示其余4項(xiàng)研究間無(wú)異質(zhì)性 (I2=0，P=0.42)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示試驗(yàn)組和對(duì)照組治療后對(duì)側(cè)乳腺腫瘤發(fā)生率間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 〔RR=1.51，95%CI(1.05，2.18)，P=0.03，見(jiàn)圖5〕。

2.2.3 腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率 有4項(xiàng)研究報(bào)告了腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間無(wú)異質(zhì)性 (I2=0，P=0.86)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示試驗(yàn)組和對(duì)照組治療后腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.05，95%CI(0.66，1.67)，P=0.82，見(jiàn)圖 6〕。

圖5 試驗(yàn)組與對(duì)照組對(duì)側(cè)乳腺腫瘤發(fā)生率比較的Meta分析Figure5 Comparison of the contralateral breast cancer recurrence rate between experimental group and control group

圖6 試驗(yàn)組與對(duì)照組腫瘤發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率比較的Meta分析Figure6 Comparison of the distant metastases rate between experimental group and control group

2.3 敏感性分析 將所做的統(tǒng)計(jì)分析模型更改進(jìn)行敏感性分析。所有合并指標(biāo)的結(jié)果與之前一致，說(shuō)明結(jié)果的可靠性尚可。

3 討論

本文Meta分析顯示，術(shù)后加用放療可以明顯減少同側(cè)腫瘤復(fù)發(fā)率。但對(duì)于對(duì)側(cè)腫瘤的發(fā)生率，由于本Meta分析的P值為0.03，接近0.05，說(shuō)明目前的放射劑量對(duì)腫瘤的產(chǎn)生有一定的影響，且在原始數(shù)據(jù)納入過(guò)程中可能存在偏倚和樣本量有限，故尚不能給予肯定性結(jié)論。目前研究提示影響DCIS的預(yù)后因素有:病變細(xì)胞核多形性分級(jí)、有無(wú)粉刺樣壞死、腫瘤大小、切緣狀態(tài)、年齡等［20］;其中切緣與病變距離被認(rèn)為是影響腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立因素。Shaitelman等［21］研究表明年齡較大的患者對(duì)放療更為敏感，復(fù)發(fā)率較年輕患者低，這估計(jì)與體內(nèi)雌激素作用有關(guān)。有部分DCIS患者在早期即有可能發(fā)生浸潤(rùn)性轉(zhuǎn)移，甚至轉(zhuǎn)移至腋窩淋巴結(jié)。目前臨床上主要是應(yīng)用術(shù)中的病理切片檢查及前哨淋巴結(jié)的活檢等來(lái)進(jìn)行判斷是否發(fā)生轉(zhuǎn)移，但對(duì)于微轉(zhuǎn)移均難以檢測(cè)，且缺乏明確的臨床指標(biāo)，故存在一定漏診的可能，術(shù)后的放療有可能會(huì)對(duì)其有彌補(bǔ)主用，但也存在過(guò)度治療的風(fēng)險(xiǎn)。由于放療是一種損傷性的治療手段，具有一定毒副作用和并發(fā)癥，如惡心嘔吐等全身反應(yīng)及局部的皮膚反應(yīng)、反射性肺炎等［22］，同時(shí)本身也有導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，所以對(duì)于低級(jí)別的DCIS是否可以術(shù)后不用放療尚存在爭(zhēng)議［23］。Hwang等［7］認(rèn)為腫瘤直徑 ＜2 cm、無(wú)粉刺樣壞死的DCIS可以術(shù)后不加用放療，但其樣本量有限，還需要做進(jìn)一步研究。對(duì)于腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率的比較，本研究發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組與對(duì)照組間無(wú)差異，說(shuō)明術(shù)后加用放療并不能減少腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率。目前關(guān)于DCIS的演變觀點(diǎn)認(rèn)為，有部分腫瘤可能在早期就有可能發(fā)生跳躍式轉(zhuǎn)移，所以局部的切除和放療均不會(huì)對(duì)轉(zhuǎn)移率產(chǎn)生影響。但同時(shí)也存在術(shù)后腫瘤殘余的可能。期待今后在這方面進(jìn)行深入研究。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)存在以下局限性，可能會(huì)影響結(jié)果的論證強(qiáng)度:本研究雖嚴(yán)格按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)公認(rèn)的檢索策略進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，但由于語(yǔ)種限制，可能缺失少量已發(fā)表的非中、英文文獻(xiàn)及未發(fā)表的文獻(xiàn)，使分析結(jié)果可能存在發(fā)表偏倚;5項(xiàng)研究未完全提供詳細(xì)的隨機(jī)方法、隱蔽分組和盲法，因此存在選擇性偏倚的可能性，可能影響證據(jù)強(qiáng)度;在術(shù)后確定手術(shù)切緣是否有腫瘤殘余的問(wèn)題上，雖然5項(xiàng)研究均說(shuō)明了所采取的具體措施，并盡量確定切緣無(wú)腫瘤殘余，但仍有可能存在誤判 (人為因素或技術(shù)因素)，而且在手術(shù)和放療技術(shù)上都有可能存在差異，故會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生一定的影響。

建議今后的臨床研究應(yīng)該:(1)在試驗(yàn)前進(jìn)行嚴(yán)格的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，以減少偏倚;(2)繼續(xù)延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，觀察兩組相同結(jié)局指標(biāo)的變化情況;(3)以后在國(guó)內(nèi)對(duì)于這兩種治療方式多給予關(guān)注和報(bào)道;(4)注重二者在治療DCIS上經(jīng)濟(jì)學(xué)和社會(huì)學(xué)方面的效應(yīng)。

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循證醫(yī)學(xué) (evidence based medicine，EBM)是遵循科學(xué)證據(jù)的臨床醫(yī)學(xué)。它提倡將臨床醫(yī)師個(gè)人的臨床實(shí)踐和經(jīng)驗(yàn)與客觀的科學(xué)研究證據(jù)結(jié)合起來(lái)，將最正確的診斷、最安全有效的治療和最精確的預(yù)后估計(jì)服務(wù)于每位患者。循證醫(yī)學(xué)不同于傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)是以經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)為主，即根據(jù)非實(shí)驗(yàn)性的臨床經(jīng)驗(yàn)、臨床資料和對(duì)疾病基礎(chǔ)知識(shí)的理解來(lái)診治病人。循證醫(yī)學(xué)并非要取代臨床技能、臨床經(jīng)驗(yàn)、臨床資料和醫(yī)學(xué)專業(yè)知識(shí)，它只是強(qiáng)調(diào)任何醫(yī)療決策應(yīng)建立在最佳科學(xué)研究證據(jù)基礎(chǔ)上。

由Cochrane協(xié)作網(wǎng)創(chuàng)建的Cochrane Library已成為獲取循證醫(yī)學(xué)資源的重要數(shù)據(jù)庫(kù)，其高質(zhì)量的系統(tǒng)綜述被譽(yù)為提供科學(xué)證據(jù)的最佳來(lái)源。由于計(jì)算機(jī)、現(xiàn)代通訊技術(shù)和生物醫(yī)學(xué)信息學(xué)的飛速發(fā)展，許多著名的生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)，如:MEDLINE、Embase、BIOSIS、SCI、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)等紛紛由光盤轉(zhuǎn)向網(wǎng)絡(luò)，使廣大醫(yī)學(xué)專業(yè)人員可在網(wǎng)上進(jìn)行全面、無(wú)偏倚的文獻(xiàn)檢索，進(jìn)而獲取有關(guān)某一臨床具體問(wèn)題的摘要。