培美曲塞二鈉聯(lián)合奈達(dá)鉑治療老年晚期肺腺癌的臨床療效及安全性觀察

凌華晃，李 濤，吳祥成，蔡茂德，蘇炳光

近年來，肺癌的發(fā)病率和病死率都呈逐年上升趨勢(shì)，已成為全世界范圍內(nèi)發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤，其中非小細(xì)胞肺癌占80%～85%。然而大部分患者就診時(shí)已處于Ⅲ～Ⅳ期，其中年齡＞70歲的肺癌患者幾乎超過30%。對(duì)于這部分晚期非小細(xì)胞肺癌的綜合治療，化療仍是最重要的手段之一，但化療效果仍未令人滿意。特別是老年患者這一特殊群體，常合并臟器功能減退，因而對(duì)化療耐受性較差，也限制了化療藥物的應(yīng)用。本研究比較了老年晚期肺腺癌患者采用培美曲塞二鈉聯(lián)合奈達(dá)鉑與吉西他濱聯(lián)合奈達(dá)鉑的治療效果及安全性，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 入組標(biāo)準(zhǔn) (1)年齡≥65歲;(2)國(guó)際抗癌聯(lián)盟 (UICC)1997年TNM分期標(biāo)準(zhǔn):Ⅲ～Ⅳ期;(3)有胸部CT或X線檢查測(cè)量腫瘤大小作為客觀觀察指標(biāo);(4)血常規(guī)、肝腎功能正常，心電圖正常;(5)KPS評(píng)分≥60分，預(yù)計(jì)生存期超過3個(gè)月;(6)入組前均未進(jìn)行過放、化療等綜合治療;(7)患者及家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)患者因各種原因要求退出;(2)失訪。

1.2 臨床資料 選取高州市人民醫(yī)院化療科2009年1月—2012年6月收治的老年晚期肺腺癌患者47例為研究對(duì)象，均經(jīng)病理確診為肺腺癌，其中男32例，女15例;年齡65～80歲，中位年齡71歲;Ⅲa期10例，Ⅲb期28例，Ⅳ期9例。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分成對(duì)照組和觀察組。對(duì)照組20例，男13例、女7例，年齡66～78歲、中位年齡70歲，Ⅲa期4例、Ⅲb期13例、Ⅳ期3例;觀察組27例，男17例、女10例，年齡65～80歲、中位年齡72歲，Ⅲa期6例、Ⅲb期15例、Ⅳ期6例。兩組患者性別、年齡、TNM分期具有均衡性，均簽署知情同意書。

1.3 治療方案及給藥方法 對(duì)照組患者采用吉西他濱 (GEM，哈爾濱譽(yù)衡藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，商品名譽(yù)捷)聯(lián)合奈達(dá)鉑 (NDP，齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，商品名魯貝)，方案為:吉西他濱1 000 mg/m2，靜脈滴注第1天，奈達(dá)鉑80 mg/m2，靜脈滴注第1天，21 d為1個(gè)化療周期。觀察組患者采用培美曲塞二鈉 (PEM，齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，商品名賽珍)聯(lián)合奈達(dá)鉑，方案為:培美曲塞二鈉500 mg/m2，靜脈滴注第1天，奈達(dá)鉑80 mg/m2，靜脈滴注第1天，首次應(yīng)用培美曲塞二鈉前1周開始應(yīng)用維生素B121 000 μg肌肉注射1次，同時(shí)開始口服葉酸400 μg/d，于培美曲塞二鈉應(yīng)用后21 d結(jié)束，應(yīng)用培美曲塞二鈉前24 h開始口服地塞米松4 mg，2次/d，連服3 d，21 d為1個(gè)化療周期。預(yù)處理:兩組患者化療前常規(guī)給予5－羥色胺3(5－HT3)受體拮抗劑防治嘔吐，并均給予最佳支持治療，每例患者至少完成2個(gè)周期化療，化療前及每周期化療結(jié)束后定期檢測(cè)血常規(guī)、肝腎功能。

1.4 療效評(píng)價(jià)及評(píng)價(jià)方法 療效評(píng)價(jià)采用UICC(1988年)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)治療效果，分為完全緩解 (CR)、部分緩解 (PR)、穩(wěn)定 (SD)和進(jìn)展(PD)，以CR和PR計(jì)算有效率?；煻靖弊饔冒词澜缧l(wèi)生組織 (WHO，1999年)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估。評(píng)價(jià)方法:每位患者在治療周期前1 d查胸部X線片或胸部CT測(cè)量腫瘤大小，進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 隨訪截至2012年11月，47例患者共接受108個(gè)周期治療，并能進(jìn)行客觀療效評(píng)價(jià)，觀察組27例中18例患者接受2個(gè)周期，9例接受3個(gè)周期，有效率為40.7%(11/27);對(duì)照組中20例患者，14例患者接受2個(gè)周期，6例患者接受3個(gè)周期，有效率為35.0%(7/20)，兩組有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.0720，P=0.7885，見表 1)。

表1 對(duì)照組與觀察組臨床療效比較 (例)Table1 Comparison of clinical efficacy between the control group and the treatment group

2.2 毒副作用 兩組患者化療毒副作用主要表現(xiàn)為:骨髓抑制、惡心嘔吐、食欲下降、脫發(fā)及肝腎功能損害。觀察組Ⅲ度以上白細(xì)胞減少發(fā)生率較對(duì)照組降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2=4.3649，P=0.0330)，但白細(xì)胞減少的總發(fā)生率及其他各項(xiàng)毒副作用的總發(fā)生率兩組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05，見表2)。

表2 對(duì)照組與觀察組毒副作用比較 (例)Table2 Comparison of toxicities between the control group and the treatment group

3 討論

在我國(guó)肺癌的發(fā)病率和病死率從20世紀(jì)70年代明顯增加，到目前成為我國(guó)升幅最大的惡性腫瘤［1］。早期非小細(xì)胞肺癌采用以手術(shù)為主的綜合治療，晚期非小細(xì)胞肺癌以化療為主，一線方案為吉西他濱聯(lián)合順鉑。但是老年人因?yàn)樯眢w功能衰退，對(duì)化療耐受性差，多采用腎毒性較低的第三代鉑類聯(lián)合吉西他濱治療，而兩藥聯(lián)合出現(xiàn)的骨髓毒性對(duì)老年患者身體是一個(gè)難題。

培美曲塞是一個(gè)全合成的多靶點(diǎn)抗葉酸化療藥物，它主要通過干擾細(xì)胞復(fù)制過程中葉酸代謝途徑而發(fā)揮抗腫瘤作用。它可以抑制DNA復(fù)制和細(xì)胞分裂所需要的多個(gè)關(guān)鍵酶，使得嘌呤和胸腺嘧啶核苷生物合成減少，從而影響腫瘤細(xì)胞DNA和RNA 合成，抑制細(xì)胞增殖［2－6］。

多西紫杉醇是非小細(xì)胞肺癌二線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案，Hanna等［7］直接對(duì)培美曲塞與多西紫杉醇二線治療非小細(xì)胞肺癌進(jìn)行了大規(guī)模的Ⅲ期對(duì)照研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)培美曲塞與多西紫杉醇兩組治療的總有效率及中位生存相似，但是毒副作用要輕，培美曲塞組Ⅲ～Ⅳ級(jí)中性粒細(xì)胞減少僅5.3%，多西紫杉醇組中卻高達(dá)40.2%，培美曲塞組中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱、腹瀉等較多西紫杉醇組減少，因毒副作用而住院明顯減少?；谶@項(xiàng)及類似研究，美國(guó)食品藥品管理局 (FDA)在2004－08－19批準(zhǔn)培美曲塞應(yīng)用于復(fù)治晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌治療。隨后國(guó)內(nèi)外有很多實(shí)驗(yàn)將培美曲塞單藥或聯(lián)合鉑類、非鉑類用于非小細(xì)胞肺癌的一線治療，均獲得良好的療效和安全性［8］。2008年美國(guó) FDA批準(zhǔn)增加培美曲塞與順鉑聯(lián)用作為局部惡化和轉(zhuǎn)移的非鱗狀組織學(xué)特征的非小細(xì)胞肺癌的一線治療方案。

奈達(dá)鉑是第二代鉑類抗癌藥，其抗癌機(jī)制與順鉑相似，主要與核苷反應(yīng)生成核苷－鉑結(jié)合物，與DNA堿基結(jié)合，阻礙DNA復(fù)制而發(fā)揮抗腫瘤作用，徐瑞華等［9］進(jìn)行國(guó)產(chǎn)奈達(dá)鉑的Ⅱ期臨床研究顯示奈達(dá)鉑對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌有確切療效。奈達(dá)鉑胃腸道反應(yīng)及腎毒性低，無需水化，抗瘤譜廣，與順鉑無交叉耐藥，較適用于耐受性差或復(fù)發(fā)性病例。國(guó)內(nèi)學(xué)者胡廣原等［10］研究表明，PEM/CBP的聯(lián)合方案對(duì)老年晚期非小細(xì)胞肺癌的總有效率與GEM/CBP方案基本相似，但是老年肺癌患者對(duì)PEM/CBP方案更易耐受，其毒副作用發(fā)生率也較GEM/CBP方案輕。本研究老年肺腺癌患者應(yīng)用培美曲塞二鈉聯(lián)合奈達(dá)鉑與吉西他濱聯(lián)合奈達(dá)鉑臨床療效相似，毒副作用輕，Ⅲ度以上白細(xì)胞減少發(fā)生率低，與陸筱靈等［11］的研究相似。

綜上所述，培美曲塞二鈉聯(lián)合奈達(dá)鉑治療老年晚期肺腺癌安全有效，值得應(yīng)用。但考慮到本研究中病例相對(duì)較少，需擴(kuò)大病例數(shù)進(jìn)一步研究。

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