成纖維細(xì)胞生長因子23與血液透析患者血磷和甲狀旁腺激素濃度的關(guān)系

徐豐博 劉惠蘭 孫 懿

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬復(fù)興醫(yī)院腎內(nèi)科，北京100038)

成纖維細(xì)胞生長因子23(fibroblast growth factor 23，F(xiàn)GF23)是一種體內(nèi)參與血磷及1，25-二羥活性維 生 素 D3［1，25-dihydroxy-cholecalciferol，1，25-(OH)2D3］調(diào)節(jié)的重要因子，其不僅在鈣磷代謝中起重要作用，而且與甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)關(guān)系密切。2009年K/DOQI骨代謝和礦物質(zhì)代謝指南的新問題中指出:FGF23是血磷的主要調(diào)節(jié)激素，可作為慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)進(jìn)展和CKD透析患者死亡的主要標(biāo)志，并可能成為指導(dǎo)骨和礦物質(zhì)代謝調(diào)控的指標(biāo)工具［1］。本研究旨在探討維持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者及繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)者FGF23的濃度及其與血磷、血甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)間的關(guān)系。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

來自首都醫(yī)科大學(xué)附屬復(fù)興醫(yī)院血液凈化中心的穩(wěn)定MHD患者50例，男21例，女29例，年齡34～86歲，平均(65.86±5.08)歲，MHD時(shí)間＞3個(gè)月，每周透析3次及以上，每次透析時(shí)間4～4.5 h，透析液鈣濃度1.5 mmol/L。選擇同時(shí)期健康體檢者30人，男11例、女19例，年齡51～83歲，平均(66.50±10.21)歲，以上均排除嚴(yán)重感染、肝功能損害、甲狀旁腺疾病、惡性腫瘤、骨折者。試驗(yàn)得到醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有入選患者簽署知情同意書。

1.2 研究方法

根據(jù)PTH濃度分為A1組(PTH＜300 pg/mL)、A2組(PTH為300～500 pg/mL)、A3組(PTH＞500 pg/mL)。

1.3 觀察指標(biāo)

所有檢測(cè)對(duì)象過夜禁食10～12 h后，于清晨空腹抽取肘正中靜脈血，測(cè)定FGF23及1，25-(OH)2D3所需標(biāo)本均離心后取血清分離，-70℃冰箱保存，3月內(nèi)測(cè)定。血鈣、血磷(phosphorus，P)、血白蛋白(albumin，ALB)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)由復(fù)興醫(yī)院檢驗(yàn)科在日本日立7170S+ISE全自動(dòng)化學(xué)分析儀上進(jìn)行檢測(cè)。校正鈣(calcium，Ca)根據(jù)公式:校正鈣(mmol/L)=［測(cè)定鈣×4+(4.0-血清白蛋白)×0.8］/4。血清PTH采用瑞士羅氏-E170全自動(dòng)免疫分析儀化學(xué)發(fā)光免疫法測(cè)定。FGF23及1，25-(OH)2D3均采用酶聯(lián)免疫吸附雙抗體夾心方法測(cè)定，F(xiàn)GF23試劑盒購于美國 Millipore公司，1，25-(OH)2D3試劑盒購于英國IDS公司。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS11.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，非正態(tài)分布資料應(yīng)用常用對(duì)數(shù)進(jìn)行轉(zhuǎn)換。兩組間均數(shù)資料的比較，方差齊時(shí)采用t檢驗(yàn)，方差不齊時(shí)采用t'檢驗(yàn);多組均數(shù)的比較采用方差分析?；貧w分析FGF23與其他指標(biāo)相關(guān)性;多元線性回歸分析影響FGF23的因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

50例MHD患者中，原發(fā)病分別為:高血壓腎損害15例、慢性腎小球腎炎12例、糖尿病腎病9例、慢性間質(zhì)性腎炎4例、多囊腎3例、慢性腎盂腎炎3例、原發(fā)性腎病綜合征2例、泌尿系腫瘤2例。

2.2 MHD組與對(duì)照組臨床資料比較

兩組間性別構(gòu)成比及年齡差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。MHD組的血磷(P=0.000)、鈣磷乘積(P=0.000)、LogALP(P=0.014)、LogPTH(P=0.000)、LogFGF23(P=0.000)均高于對(duì)照組，而 Log1，25-(OH)2D3低于對(duì)照組(P=0.000)，詳見表1。

2.3 MHD患者根據(jù)PTH分組后各組臨床資料比較

PHT＞500 ng/mL組較PTH＜300 ng/mL組血磷(P=0.000)、鈣磷乘積(P=0.000)、Log FGF23(P=0.007)，LogALP(P=0.003)明顯升高，PHT＞500 ng/mL組及PTH在300～500 ng/mL組較PTH＜300 ng/mL組應(yīng)用1，25-(OH)2D3比例明顯升高，詳見表2。

2.4 MHD 患者 FGF23與血磷、PTH、1，25-(OH)2D3的相關(guān)性分析

Log FGF23 與 LogPTH(r=0.713，P=0.000)、血磷(r=0.593，P ＜ 0.000)、Log ALP(r=0.240，P=0.032)呈正相關(guān)，與 Log 1，25-(OH)2D3(r=-0.584，P=0.000)呈負(fù)相關(guān)。

表1 MHD組與對(duì)照組資料比較Tab.1 Baseline characteristics of patients of the two groups

表2 MHD患者根據(jù)PTH分組臨床資料比較Tab.2 Biochemical parameters of different PTH groups

2.5 MHD患者FGF23影響因素多元回歸分析

逐步多元線性回歸分析顯示，血清 P(β=-0.572，P=0.005)、Ca·P(β =0.850，P=0.000)、Log PTH(β=0.453，P=0.017)是影響 Log FGF23的獨(dú)立影響因素。

3 討論

健康人循環(huán)中有低濃度的FGF23，由骨分泌，對(duì)抗飲食中磷負(fù)荷和1，25-(OH)2D3濃度的升高。FGF23可刺激尿磷的生成，抑制近端腎小管對(duì)磷的重吸收，使1，25-(OH)2D3生成下降，減少腸道磷吸收，從而維持機(jī)體正常血磷濃度［2-3］。成纖維細(xì)胞生長因子受體 1c(fibroblastgrowth factorreceptor 1C，F(xiàn)GFR1c)可能是FGF23調(diào)節(jié)尿磷的主要受體，而主要表達(dá)在組織的Ⅰ型跨膜蛋白Klotho蛋白可能具有調(diào)節(jié)FGF23的作用。Klotho蛋白是FGF23信號(hào)傳導(dǎo)通路的關(guān)鍵因子，可提高FGF23和FGFR1c的親和力。

在大多數(shù)透析患者中，F(xiàn)GF23遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常濃度，來自美國一項(xiàng)10 044例血液透析患者的大型研究中，以血磷1.13～1.45 mmol/L為參照，發(fā)現(xiàn)血磷＞1.78 mmol/L患者的病死率增加20%，而從中選取血液透析開始后1年死亡和存活的各200例進(jìn)行研究顯示:死亡組患者的血清FGF23濃度明顯升高，且FGF23升高患者的死亡危險(xiǎn)度增加50%，其中除外血磷＞1.78 mmol/L的患者，高濃度的血清FGF23患者死亡危險(xiǎn)度增加80%，提示血清FGF23能很好地預(yù)測(cè)血液透析患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)［4］。本研究顯示:透析患者較健康對(duì)照組相比，F(xiàn)GF23升高，同時(shí)血磷、鈣磷乘積、PTH升高，推測(cè)透析患者FGF23升高的原因可能為:①動(dòng)物實(shí)驗(yàn)［5］表明，小鼠飲食中的磷負(fù)荷增加可導(dǎo)致骨FGF23 mRNA和血清FGF23升高，對(duì)于透析患者，攝入含磷食物后血磷不能有效清除，本研究中透析患者血磷明顯升高，血磷的升高刺激FGF23升高，而血液透析并不能清除 FGF23，本研究也顯示FGF23與透析充分性無關(guān)，這間接提示FGF23并不能通過普通透析清除，從而導(dǎo)致大多數(shù)透析患者FGF23遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常;②本研究多元線性回歸顯示，PTH升高為FGF23的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。我們推測(cè)，甲狀旁腺功能亢進(jìn)可能促進(jìn)了MHD患者體內(nèi)FGF23的活性增加。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)［6］中對(duì)正常腎功能的大鼠注射PTH，3日后便可使大鼠血清中FGF23濃度及顱骨中FGF23 mRNA表達(dá)升高。但來自日本學(xué)者的研究［7］卻表明PTH并不能影響正常大鼠及尿毒癥大鼠顱骨中FGF23及其mRNA的水平?？梢?，這一推測(cè)尚需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)的證實(shí)。③本研究中大部分MHD患者應(yīng)用了活性維生素D3。有學(xué)者［7］應(yīng)用正常大鼠和尿毒癥大鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，應(yīng)用活性維生素D3治療后兩者顱骨中FGF23濃度均升高，且在尿毒癥大鼠組中FGF23明顯升高?？梢姡诒狙芯恐?，活性維生素D3的應(yīng)用在FGF23的升高中也起到了一定作用。

本研究中透析組即使應(yīng)用了活性維生素D3，1，25-(OH)2D3濃度仍明顯低于對(duì)照組，我們的研究同時(shí)顯示，Log FGF23與Log1，25-(OH)2D3呈負(fù)相關(guān)，這與Ibrahim等［8］對(duì)50例埃及透析患者的臨床觀察的結(jié)論相同?？紤]透析患者1，25-(OH)2D3濃度下降與CKD患者腎臟內(nèi)分泌功能障礙，1-α羥化酶活性下降有關(guān)。同時(shí)透析患者FGF23升高，可以間接降低1，25-(OH)2D3。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)［9］表明，給小鼠注射重組FGF23，2 h后腎臟分泌的1-α羥化酶表達(dá)下降，而24-羥化酶表達(dá)升高，提示FGF23是通過此途徑來降低1，25-(OH)2D3濃度。

FGF23不僅在鈣磷代謝中起著重要作用，而且與透析患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)關(guān)系密切。本研究根據(jù)PTH水平將透析患者分成PTH＜300 pg/mL組、PTH為300～500 pg/mL組以及PTH＞500 pg/mL組，結(jié)果顯示:PHT＞500 ng/mL組較PTH＜300 ng/mL組血磷、鈣磷乘積、Log FGF23明顯升高，同時(shí)多元回歸提示Log PTH是影響Log FGF23的獨(dú)立影響因素?？梢娫贛HD繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者中FGF23是明顯升高的，且FGF23的濃度和PTH濃度有一定關(guān)系。Kawata等［10］研究表明:在原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)模型小鼠中，F(xiàn)GF23的濃度與血PTH、血鈣水平密切相關(guān)，與血磷水平呈負(fù)相關(guān)。這與我們的結(jié)論相似。目前考慮PTH可能是通過活化成骨細(xì)胞來調(diào)節(jié)血漿FGF23濃度的。

總之，CKD維持性血液透析患者的FGF23濃度升高，且在繼發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)患者中FGF23明顯升高。

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