抗結(jié)核治療對中晚期妊娠結(jié)核病患者的嬰幼兒生長發(fā)育影響

韓丹 陳志飛 劉妍麗 梁軍 段瓊紅 阮漢利

我國妊娠結(jié)核病占妊娠婦女的2%～7%［1］，是影響母嬰健康的妊娠并發(fā)癥之一。一旦確診為孕期活動性結(jié)核病，抗結(jié)核化學(xué)治療（以下簡稱“化療”）則是首選的治療方法，然而對需要維持妊娠的患者來講，最擔(dān)憂的問題是藥物對嬰幼兒生長發(fā)育是否會帶來不良影響。國內(nèi)文獻(xiàn)中缺少對妊娠結(jié)核病患者進(jìn)行化療后嬰幼兒生長發(fā)育的專題報道，現(xiàn)將我所2005年5月至2011年8月住院的10例中晚期妊娠結(jié)核病患者中有隨訪資料的7例母嬰的臨床資料分析報道如下。

對象和方法

一、研究對象

選擇標(biāo)準(zhǔn)：（1）妊娠中晚期（妊娠14周至40周結(jié)束時）診斷為活動性結(jié)核病并接受抗結(jié)核治療者，共計10例。（2）繼續(xù)妊娠和分娩新生兒。對2005年5月至2011年8月符合以上標(biāo)準(zhǔn)并有隨訪結(jié)果的7例母嬰的資料進(jìn)行分析，其余3例因電話停機或搬遷等原因失訪。7例患者沒有合并糖尿病、HIV感染等疾病。

（一）母親

年齡22～39歲，平均（28．71±6．73）歲。初治6例（根據(jù)痰Mtb培養(yǎng)藥敏結(jié)果結(jié)合抗結(jié)核治療效果，初治6例均為敏感患者），復(fù)治1例（耐RFP、S，低耐INH）。

1．結(jié)核病分類：根據(jù)中華人民共和國行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)WS196－2001中的結(jié)核病分類，7例中血行播散性肺結(jié)核2例（其中1例合并繼發(fā)性肺結(jié)核、口腔及牙齦結(jié)核），單純結(jié)核性胸膜炎3例，繼發(fā)性肺結(jié)核合并喉結(jié)核及腸結(jié)核1例，單純淋巴結(jié)結(jié)核1例。

2．發(fā)病時間：中孕期（妊娠16～24周）6例，晚孕期（妊娠35周）1例。首次妊娠1例，再次妊娠6例。

3．臨床表現(xiàn)：（1）全身癥狀：發(fā)熱5例，盜汗3例。（2）呼吸道癥狀：咳嗽4例，胸痛3例，喘氣3例。（3）肺外癥狀：聲嘶1例，牙痛1例，腹痛腹瀉1例，發(fā)紺1例，頸部淋巴結(jié)腫大伴疼痛1例。

4．實驗室檢查：痰抗酸桿菌涂陽培陽1例，涂陰培陽1例，涂陰培陰4例，未查1例；3例結(jié)核性胸膜炎患者胸膜腔穿刺抽液檢查為滲出液，以淋巴細(xì)胞為主，腺苷酸脫氨酶（ADA）36．7～77．2U／L（動態(tài)法）。經(jīng)菌種鑒定確定為結(jié)核分枝桿菌。

5．病理學(xué)檢查：1例淋巴結(jié)結(jié)核患者經(jīng)頸部淋巴結(jié)穿刺結(jié)果證實為淋巴結(jié)結(jié)核。

（二）嬰幼兒

7例嬰幼兒中男5例，女2例，最后一次隨訪時，年齡2至72個月，分別為2、3、8、27、36、50、72個月。對于應(yīng)隨訪多久和復(fù)查頻率，國內(nèi)外研究沒有提及，部分專家觀點是隨訪到成年，頻率為12個月1次。

二、研究方法

（一）母親

1．記錄妊娠肺結(jié)核患者的病史（包括與肺結(jié)核有關(guān)癥狀、體征、月經(jīng)及生育史），治療前后進(jìn)行痰抗酸涂片、X線胸片檢查。記錄服藥情況、分娩情況、宮內(nèi)胎兒（胎心率、胎動、宮高）情況。

2．抗結(jié)核治療方案：初治6例強化期化療方案為：HRE 3例，HREZ、HRZ、HZE各1例，復(fù)治1例強化期采用INH、PAS、PZA、Lfx、Pto聯(lián)合治療。根據(jù)懷孕前體質(zhì)量計算藥物劑量：＜50kg者INH 0．3g、RFP 0．45g、EMB 0．75g、PZA 1．5g、PAS 8．0g；≥50kg者INH 0．3g、RFP 0．6g、EMB 1．0g、PZA 1．5g、PAS 8．0g、Lfx 0．6g、Pto 0．7g，均1次／d（表1）。

表1 7例患者妊娠期用藥種類及治療時間

3．療效評定標(biāo)準(zhǔn)：（1）細(xì)菌學(xué)：以連續(xù)2個月痰菌陰性且不再復(fù)陽為陰轉(zhuǎn)。（2）X線胸片：病變范圍以所有病灶相加后占有的肺野計算，病灶顯著吸收：病灶吸收≥原病灶的1／2；吸收：病灶吸收＜原病灶的1／2；不變：病灶無明顯變化；惡化：病灶擴大或播散。X線胸片由2位影像科專家進(jìn)行雙盲評價和分析，存在的差異經(jīng)共同討論確定診斷。

（二）嬰幼兒

1．觀察項目：（1）出生時：身長、體質(zhì)量、阿氏評分、有無疾病和（或）外觀先天畸形，卡介苗接種情況。（2）出生后隨訪：身高、體質(zhì)量、牙齒發(fā)育、動作、語言及心理發(fā)育，外觀有無畸形，聽力、視力色覺有無障礙。

2．評價標(biāo)準(zhǔn)：參照WHO對0～6歲嬰幼兒體格心智發(fā)育的評價標(biāo)準(zhǔn)，＞5歲幼兒行視力、色覺及聽力檢查，＜5歲者（年齡小不易配合），依據(jù)母親主訴判斷。

3．宮內(nèi)結(jié)核病的診斷標(biāo)準(zhǔn)：1994年美國疾病預(yù)防控制中心Cantwell等對結(jié)核宮內(nèi)感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)定義為：（1）病變在出生后1周內(nèi)發(fā)生；（2）原發(fā)性肝損害伴有肝內(nèi)干酪樣結(jié)節(jié)或肝結(jié)核肉芽腫；（3）母親胎盤或生殖系有結(jié)核感染；（4）除外出生后各種途徑感染結(jié)核的可能性。

結(jié) 果

一、母親情況

結(jié)核病轉(zhuǎn)歸：7例患者癥狀緩解，痰菌陰轉(zhuǎn)，分娩前4例、分娩后2例X線胸片顯示病灶明顯吸收，另外1例為淋巴結(jié)結(jié)核，X線胸片表現(xiàn)正常。分娩情況：7例中足月產(chǎn)6例，早產(chǎn)1例（懷孕35周分娩）；順產(chǎn)6例，難產(chǎn)（剖宮術(shù)）1例；7例均無產(chǎn)后大出血及感染。

二、嬰幼兒情況

7例嬰幼兒全部存活，未感染宮內(nèi)結(jié)核病，出生時均接種卡介苗，出生時情況見表2。

表2 妊娠結(jié)核病患者分娩的嬰幼兒出生情況

三、隨訪情況

隨訪觀察4個月至6年，母親結(jié)核病無復(fù)發(fā)，嬰幼兒情況見表3。

討 論

妊娠結(jié)核病患者接受化療是否影響胎兒生長發(fā)育或?qū)е禄?，是醫(yī)生和患者最為關(guān)注的問題，也是妊娠患者推遲至產(chǎn)后治療或終止妊娠的主要原因。臨床上常因延遲治療導(dǎo)致患者病死率上升和胎兒早產(chǎn)、死胎的發(fā)生［2］，Bjerkedal等［3］報道未治療的孕婦早產(chǎn)率達(dá)23%～64%，Vallejo等［4］研究顯示未治療的母親和嬰兒死亡率達(dá)30%～40%。早期妊娠結(jié)核病患者在及時化療的同時終止妊娠比較安全，而中晚期妊娠患者則不然，終止妊娠面臨死亡風(fēng)險比自然分娩要大得多，因此，探討中晚期妊娠患者化療的有效性和安全性，對母嬰健康和指導(dǎo)臨床用藥至關(guān)重要。

臨床已證實常規(guī)劑量下的INH、RFP、EMB、PZA、PAS為妊娠期活動性結(jié)核病治療安全性較大的藥物［5］，某些藥物如RFP有致畸作用，表現(xiàn)為腭裂、肢體殘廢、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變等，這些僅在動物實驗妊娠早期出現(xiàn)，而RFP在人類使用中觀察無論對母親還是胎兒都是安全的［6］，尤其在妊娠中后期由于胎盤發(fā)育良好，胎兒器官功能也逐步生長發(fā)育健全，相對早孕來講不易受到藥物的損傷。本組治療方案含INH 7例（100．0%）、EMB 5例（71．4%）、RFP 5例（71．4%）、PZA 4例（57．1%）、PAS 1例（14．3%），出生時嬰兒均存活，無畸形，未感染宮內(nèi)結(jié)核病，隨訪觀察各年齡嬰幼兒的心智、軀干四肢生長發(fā)育狀況與同齡嬰幼兒一樣，且無明顯聽力、視力損害及畸形發(fā)生，顯示了這些藥物對中晚期患者治療具有安全性，與文獻(xiàn)報道基本一致［7－10］。動物實驗表明，氟喹諾酮類藥物抑制軟骨發(fā)育，雖然在人體中尚未發(fā)現(xiàn)這種現(xiàn)象，但目前多主張妊娠婦女禁用。在一篇含1100例妊娠婦女的研究中，發(fā)現(xiàn)妊娠時期用硫胺類藥物者（其中4／5的患者在妊娠初期3個月用藥），發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺陷［11］。中國防癆協(xié)會臨床專業(yè)委員會建議妊娠婦女避免使用此類藥物，但在病情危重時，權(quán)衡利弊可以例外［5］。Lessnau等［12］報道1例妊娠晚期使用 Lfx、PAS、PZA、Cm、Cs治療的患者于35周分娩1名健康嬰兒，Tabarsi等［13－14］報道6例妊娠期使用 Lfx和（或）Pto等藥物治療的患者均分娩健康嬰兒，隨訪15～75個月，嬰幼兒生長發(fā)育正常，母親痰涂片和培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)。本組用 Lfx、Pto治療1例（14．3%），分娩前治療5周，隨訪觀察嬰幼兒生長發(fā)育未見異常。

表3 妊娠結(jié)核病患者分娩嬰幼兒的隨訪觀察情況

合理的抗結(jié)核治療不僅使妊娠結(jié)核病患者得到與非妊娠結(jié)核病相同的治愈率［5］，且能明顯減少胎兒早產(chǎn)、死胎以及胎兒宮內(nèi)結(jié)核病等發(fā)生。本組僅早產(chǎn)1例（14．3%），與正常妊娠分娩人群發(fā)生率相仿［15］，胎兒無畸形、死胎，未感染宮內(nèi)結(jié)核病，這與采取正確及時的治療密切相關(guān)，因母體身體狀況迅速得到改善，為宮內(nèi)胎兒提供了正常生長發(fā)育的良好環(huán)境。

中晚期妊娠結(jié)核病患者提前終止妊娠，必須實施人工引產(chǎn)或剖宮術(shù)，可能會因?qū)m頸尚未發(fā)育成熟、出血、感染等因素增加母嬰死亡危險［5］，尤其是合并重癥結(jié)核病者。本組7例在抗結(jié)核治療同時繼續(xù)妊娠，并嚴(yán)密觀察母親及胎兒情況直至分娩，母嬰均健康生存，隨訪觀察嬰幼兒生長發(fā)育狀況良好。因此，對中晚期妊娠患者選擇有效合理的抗結(jié)核藥物治療，繼續(xù)維持妊娠至自然分娩對母嬰生命維護(hù)更為安全。

本研究顯示，實施合理的抗結(jié)核治療后，中晚期妊娠結(jié)核病患者的嬰幼兒生長發(fā)育未發(fā)生不良影響，但患者例數(shù)較少，有一定的局限性，尚待臨床進(jìn)一步探討。

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