177例復治肺結(jié)核使用標準復治方案的療效分析

羅萍 屠德華 洪峰 王靜 王甦民 張?zhí)旌?/p>

結(jié)核病的化學治療，不僅是重要的、有效的治療武器，從流行病學角度看，也是控制傳染源惟一有效的措施，是現(xiàn)代結(jié)核病控制策略的重要組成部分［1］。目前，我國結(jié)核病控制規(guī)劃對復治肺結(jié)核患者均采用WHO推薦的標準復治短程化療方案，它的療效到底如何，是否適用于所有復治患者是臨床醫(yī)生們關(guān)注的問題。筆者對2009—2010年北京市登記管理的使用標準復治方案的復治痰菌陽性（簡稱“菌陽”）患者進行回顧性調(diào)查，以了解、評價標準復治方案對復治肺結(jié)核患者的治療現(xiàn)狀及效果。

材料和方法

一、研究對象

按照中華醫(yī)學會結(jié)核病學分會制定的《肺結(jié)核診斷和治療指南》中復治肺結(jié)核診斷標準［2］，確診為復治肺結(jié)核患者，且符合以下條件者入選。（1）使用標準復治短程化療方案且所用藥物無過敏現(xiàn)象，沒有合并嚴重的心肺功能不全者。（2）年齡在15～80歲。（3）患者為非孕婦。（4）同意接受抗結(jié)核治療，并簽署知情同意書。（5）北京結(jié)核病控制研究所中心實驗室凍存該患者治療前痰培養(yǎng)陽性菌株。（6）菌種初步鑒定結(jié)果為結(jié)核分枝桿菌復合群。

按照患者選例標準，筆者收集到2009年1月1日至2010年12月31日在北京市結(jié)核病防治機構(gòu)（簡稱“結(jié)防機構(gòu)”）登記治療管理的復治肺結(jié)核患者177例作為分析對象。北京結(jié)核病控制研究所中心實驗室對凍存的患者治療前痰培養(yǎng)陽性菌株進行二次傳代后，按照中國防癆協(xié)會《結(jié)核病診斷細菌學檢驗規(guī)程（2006年版）》的操作流程進行菌種初步鑒定和一線藥物敏感度測定（比例法）［3］。筆者根據(jù)一線藥敏試驗結(jié)果將患者分為RFP敏感組138例和RFP耐藥組39例，每組又分為INH敏感組和INH耐藥組。其中INH、RFP均敏感組114例，INH耐藥、RFP敏感組24例，INH敏感、RFP耐藥組12例，INH、RFP均耐藥組27例。

二、研究方法

采用回顧性調(diào)查方法，分析復治肺結(jié)核患者的藥敏試驗結(jié)果與使用標準復治方案2HRZE（S）／6HRE的治療效果的關(guān)聯(lián)性。北京市所有登記管理的復治菌陽肺結(jié)核患者在治療滿2、3、5、8個月時，各要求查痰涂片1次；滿2、5個月時，各要求查痰培養(yǎng)1次。由經(jīng)培訓并考試合格的調(diào)查人員，根據(jù)患者病歷，完成由市級課題組制定的包括患者性別、年齡分布、戶籍、登記分類、合并癥、規(guī)律用藥、藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況、痰菌陰轉(zhuǎn)情況及治療轉(zhuǎn)歸等內(nèi)容的“北京市復治菌陽肺結(jié)核患者調(diào)查表”。

三、相關(guān)定義

根據(jù)文獻［4］將復治患者分為復發(fā)、初治失敗和其他復治（包括返回、其他）。（1）返回：指結(jié)防機構(gòu)確診的患者治療≥1個月，中斷治療≥2個月后再次到結(jié)防機構(gòu)接受治療的患者。（2）其他：除新患者、復發(fā)、返回、初治失敗以外的患者。

1．治療轉(zhuǎn)歸：分為治療成功和其他兩類。（1）治療成功：包括治愈、完成療程。①治愈：涂陽肺結(jié)核患者完成規(guī)定的療程，連續(xù)2次涂片結(jié)果陰性，其中1次是治療末的涂片。②完成療程：涂陰肺結(jié)核患者完成規(guī)定的療程，療程末痰涂片檢查結(jié)果陰性或未痰檢者；涂陽肺結(jié)核患者完成規(guī)定的療程，最近一次痰檢結(jié)果陰性，完成療程時無痰檢結(jié)果。（2）其他患者：包括失敗、丟失、不良反應(yīng)、拒治、轉(zhuǎn)入耐多藥治療、死亡。

2．痰菌陰轉(zhuǎn)：指在規(guī)定月份連續(xù)查痰，抗酸桿菌培養(yǎng)均為陰性，且之后未再出現(xiàn)抗酸桿菌培養(yǎng)陽性；以及菌陽肺結(jié)核患者完成規(guī)定療程，最近一次痰檢結(jié)果陰性，完成療程時無痰，則視最近一次痰檢結(jié)果陰性為痰菌陰轉(zhuǎn)。

3．治療成功率：指治療轉(zhuǎn)歸為治愈或完成療程的患者數(shù)之和占總患者數(shù)的百分率。

四、統(tǒng)計學分析

資料統(tǒng)一用EpiData 3．1雙錄入核實，采用SPSS 16．0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。各組之間的差異性比較采用χ2檢驗，顯著性水平設(shè)定為α＝0．05。

結(jié) 果

一、不同特征復治肺結(jié)核患者登記情況

177例復治肺結(jié)核患者，其中男136例（76．8%），女41例（23．2%），男∶女＝3．3∶1。年齡17～80歲，平均年齡（44．5±16．3）歲。本市患者121例（68．4%），外地56例（31．6%）。復發(fā)、初治失敗、其他復治等不同類型的復治患者對INH及RFP均敏感者分別為64．4%（96／149）、55．6%（5／9）、68．4%（13／19），同時 耐INH 及 RFP 者 分別為 14．1%（21／149）、22．2%（2／9）、21．1%（4／19）。有合并癥、并存病者共40例，占22．6%（40／177），其中糖尿病27例，占67．5%（27／40）；規(guī)律用藥150例，占總例數(shù)84．7%（150／177），造成不規(guī)律用藥的原因主要是發(fā)生藥物不良反應(yīng)引起（共24例）；在24例發(fā)生藥物不良反應(yīng)的患者中有5例同時出現(xiàn)藥物性肝損害、皮膚過敏和（或）關(guān)節(jié)痛等癥狀，抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)發(fā)生率13．6%（24／177）。RFP敏感組和 RFP耐藥組兩大組之間，以及INH敏感組和INH耐藥組兩小組之間在性別、年齡分布、戶籍、登記分類、合并癥、規(guī)律用藥及藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況等方面相比較，差異均無統(tǒng)計學意義（兩組比較χ2值分別為3．007、6．211、3．303、0．012、0．265、0．229、0．466；P值均＞0．05）（表1）。

二、復治患者應(yīng)用標準復治方案痰菌陰轉(zhuǎn)及治療轉(zhuǎn)歸等情況

INH敏感組與INH耐藥組比較，痰菌陰轉(zhuǎn)率分別占92．9%［（109＋8）／126］、66．7%［（21＋13）／51］，治療成功率分別為87．3%［（102＋8）／126］、60．8%［（20＋11）／51］。兩組排除了RFP耐藥情況的影響后，在痰菌陰轉(zhuǎn)情況及治療轉(zhuǎn)歸方面差異均無統(tǒng)計學意義 （χ2MH值分別為2．183、1．974，PMH值均＞0．05）。即無論RFP是否耐藥，尚不能認為INH的耐藥性對痰菌陰轉(zhuǎn)及治療轉(zhuǎn)歸等方面有影響（表2，3）。

表1 不同特征復治肺結(jié)核患者登記情況

RFP敏感組與RFP耐藥組比較，痰菌陰轉(zhuǎn)率分別占94．2%［（109＋21）／138］、53．8%［（8＋13）／39］，治療 成 功 率 分 別 為 88．4% ［（102＋20）／138］、48．7%［（8＋11）／39］。兩組排除了INH 耐藥情況的影響后，在痰菌陰轉(zhuǎn)情況及治療轉(zhuǎn)歸等方面差異均有統(tǒng)計學意義（χ2MH值分別為16．199、12．686，PMH值均＜0．001）。即無論INH是否耐藥，RFP敏感組在痰菌陰轉(zhuǎn)和治療轉(zhuǎn)歸等方面優(yōu)于RFP耐藥組（表4，5）。

表2 不同INH耐藥類型復治患者應(yīng)用標準復治方案痰菌陰轉(zhuǎn)情況

表3 不同INH耐藥類型復治患者應(yīng)用標準復治方案治療轉(zhuǎn)歸情況

表4 不同RFP耐藥類型復治患者應(yīng)用標準復治方案痰菌陰轉(zhuǎn)情況

表5 不同RFP耐藥類型復治患者應(yīng)用標準復治方案治療轉(zhuǎn)歸情況

討 論

耐藥結(jié)核病，尤其是MDR-TB的流行嚴重削弱了我國實施遏制結(jié)核病策略取得的效果，阻礙了我國結(jié)核病防治的進程，已成為嚴重的公共衛(wèi)生和社會問題［5］。2007—2008年開展的全國結(jié)核病耐藥性基線調(diào)查報告顯示，復治肺結(jié)核患者耐多藥率為25．64%，廣泛耐藥率為2．06%［6］。因此，復治肺結(jié)核化療方案制定的合理性將關(guān)系到整個結(jié)核病控制工作的可持續(xù)性發(fā)展。

長期以來，復治肺結(jié)核標準化療方案成為大家關(guān)注的焦點之一［7］。早在21世紀初，屠德華等［8］率先提出復發(fā)患者治療方案應(yīng)適當調(diào)整，以進一步提高治愈率。近年來隨著耐藥疫情的上升，復治肺結(jié)核人群耐藥患者比例不斷增加，國內(nèi)人員對復治肺結(jié)核患者均采用WHO推薦的標準復治短程化療方案的療效加大了研究力度。其療效報道差異較大，從53．6%～83．8%不等［9-10］，認為標準復治方案不盡合理［11-12］，可能導致部分患者治療失敗，產(chǎn)生MDR-TB和廣泛耐藥結(jié)核?。╔DR-TB）等的危險。

本研究采用回顧性調(diào)查方法，將使用標準復治短程化療方案的復治肺結(jié)核患者根據(jù)一線藥物敏感性試驗結(jié)果，分為RFP敏感組和RFP耐藥組，以及INH敏感組和INH耐藥組進行研究。在痰菌陰轉(zhuǎn)情況和治療轉(zhuǎn)歸等方面，研究結(jié)果顯示，只要是RFP敏感患者，標準復治方案仍可達到88．4%（122／138）的治療成功率，提示其具有一定的合理性。然而，在確定患者發(fā)生RFP耐藥之后，痰菌陰轉(zhuǎn)及療效顯著下降，兩組患者差異有統(tǒng)計學意義，提示對利福平耐藥的復治肺結(jié)核標準復治方案缺乏應(yīng)用的合理性。同時，研究結(jié)果顯示，無論RFP是否敏感，INH敏感組與INH耐藥組在痰菌陰轉(zhuǎn)及治療成功率差異均無統(tǒng)計學意義，進一步提示了RFP是否耐藥在復治肺結(jié)核治療方案是否更改中起著決定性作用。這與WHO主張的單耐藥結(jié)核病往往為初始耐藥或原發(fā)性耐藥結(jié)核病，使用標準化療方案一般可以取得滿意的療效，但單耐RFP的情況例外，此時可按MDR-TB進行處理的結(jié)論基本吻合［13］。同時，本研究結(jié)果顯示，在耐RFP中如果同時耐INH則效果更差，成功率僅為40．7%（如INH敏感則為66．7%），可能由于樣本量較少而未顯示差異有統(tǒng)計學意義。

眾所周知，結(jié)核分枝桿菌是緩慢生長分枝桿菌，常規(guī)的藥敏試驗需4～8周，因此結(jié)核病患者通常不能得到及時、有效的治療，導致耐藥結(jié)核病患者結(jié)核分枝桿菌的增殖和傳播。隨著分子生物學的不斷發(fā)展，RFP作為結(jié)核病治療方案中的一個重要組成部分，其耐藥機制相對其他抗結(jié)核藥物更為明確。研究表明，大約95%以上的結(jié)核分枝桿菌耐RFP分離株在RNA聚合酶B亞單位編碼基因rpoB的507-533位密碼子的81bp熱點區(qū)域有突變［14］。因此，該區(qū)域是RFP耐藥菌株分子檢測的主要靶位。目前新診斷技術(shù)研究較多，不少在近幾年可投入評價使用。其中，線性探針技術(shù)是基于PCR和反向雜交技術(shù)原理的DNA試紙條檢測對RFP和（或）INH及RFP耐藥的菌株的突變基因。此方法即可用于分枝桿菌復合群的檢測，同時可用于耐藥基因相關(guān)突變的檢測［15］，具有良好的使用前景。在臨床治療方面，同樣也取得了可喜的進展。朱莉貞等［16］開展了對復治耐藥患者采用新方案治療的前瞻性研究，結(jié)果顯示新方案療效優(yōu)異。

綜合各方面研究進展，提示復治肺結(jié)核患者方案的制定需要從3個方面考慮：（1）所有復治患者均應(yīng)在治療前開展藥物敏感性試驗，根據(jù)藥敏結(jié)果制定化療方案；同時，經(jīng)濟較發(fā)達地區(qū)應(yīng)率先開展快速檢測結(jié)核分枝桿菌耐藥性的新方法，以最大限度縮短檢測時間，為臨床服務(wù)。（2）建議將RFP耐藥性檢測，作為指導臨床用藥及預測患者療效的重要指標。一旦發(fā)現(xiàn)復治肺結(jié)核患者存在RFP耐藥，應(yīng)盡快調(diào)整治療方案，采取更合理的抗結(jié)核藥物，有效地治療和控制結(jié)核病。（3）積極開展新方案的臨床大規(guī)模研究。除此之外，對所有肺結(jié)核患者實施全程督導下短程化療（DOTS）策略同樣具有重要作用。

本研究回顧性收集了2009—2010年北京市結(jié)防機構(gòu)采用復治涂陽標準方案治療的所有肺結(jié)核患者。因北京市肺結(jié)核疫情整體較低，復治肺結(jié)核患者例數(shù)較少，并且按照《北京市結(jié)核病防治規(guī)范》要求，如果發(fā)現(xiàn)耐藥情況，需根據(jù)實際情況調(diào)整治療方案，故本次回顧性研究中采用標準治療方案的耐藥組的例數(shù)較少，對研究結(jié)果具有一定影響，以后還需要進行更深入的研究。

［1］王隴德．結(jié)核病防治．北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學出版社，2004：245-267．

［2］中華醫(yī)學會結(jié)核病學分會．肺結(jié)核診斷和治療指南．中華結(jié)核和呼吸雜志，2001，24（2）：70-74．

［3］中國防癆協(xié)會基礎(chǔ)專業(yè)委員會．結(jié)核病診斷實驗室檢驗規(guī)程．北京：中國教育文化出版社，2006：49-64．

［4］中華人民共和國衛(wèi)生部疾病預防控制局，中華人民共和國衛(wèi)生部醫(yī)政司，中國疾病預防控制中心．中國結(jié)核病防治規(guī)劃實施工作指南（2008年版）．北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學出版社，2009：52-53．

［5］王黎霞．中國耐多藥結(jié)核病的控制亟待加強．中華結(jié)核和呼吸雜志，2009，32（8）：561-563．

［6］中華人民共和國衛(wèi)生部．全國結(jié)核病耐藥性基線調(diào)查報告（2007—2008年）．北京：人民衛(wèi)生出版社，2010：6．

［7］鄒級謙．復治肺結(jié)核標準化療方案之我見．中華結(jié)核和呼吸雜志，2009，32（8）：564-565．

［8］屠德華，張立興，蘇建年，等．復發(fā)肺結(jié)核的耐藥狀況及化療效果．中華結(jié)核和呼吸雜志，2000，23（11）：666-668．

［9］陳海峰，曹繼平，張會民，等．初治涂陽肺結(jié)核失敗病例應(yīng)用2H3R3Z3E3S3／6H3R3E3方案療效分析．中國防癆雜志，1997，19（3）：116-117．

［10］萬利亞，趙豐曾，池延花，等．世界銀行貸款結(jié)核病控制項目實施情況分析與探討．中國防癆雜志，1996，18（3）：103-108．

［11］唐神結(jié)，肖和平．復治涂陽肺結(jié)核化療方案芻議．中國防癆雜志，2006，28（2）：69-70．

［12］楊國儒，張紹坤，王國鋒，等．對復治肺結(jié)核患者的規(guī)范化治療和個體化治療的幾點思考．中華結(jié)核和呼吸雜志，2004，27（2）：78-79．

［13］唐神結(jié)，肖和平．結(jié)核病內(nèi)科治療的現(xiàn)狀與展望．結(jié)核病與肺部健康雜志，2012，1（1）：11-14．

［14］張軍．耐藥結(jié)核病分子診斷技術(shù)研究進展．中國防癆雜志，2011，33（9）：608-611．

［15］Francis J Curry國家結(jié)核病中心．耐藥結(jié)核病——臨床醫(yī)生使用指南．中國疾病預防控制中心結(jié)核病防治臨床中心，中華醫(yī)學會結(jié)核病學分會，世界衛(wèi)生組織結(jié)核病研究培訓合作中心，譯．2版．北京：中國疾病預防控制中心結(jié)核病防治臨床中心，2008：199．

［16］朱莉貞，高孟秋，陳巍，等．復治肺結(jié)核化療新方案與原復治方案的臨床對照研究．中國防癆雜志，2012，34（5）：304-309．