金剛烷-1-甲酸衍生物的合成*

鄧 磊，譚 銳，韋雪琴，唐 杰，吳彩婷，李子成

(四川大學(xué) 化工學(xué)院，四川 成都 610065)

金剛烷衍生物具有重要的生物活性［1，2］。根據(jù)生物電子等排體原理，氟具有氫類(lèi)似的原子半徑，將金剛烷衍生物中的叔碳氟代后可能會(huì)提高其生物活性或降低其毒副作用。

通過(guò)直接氟代法或用其他基團(tuán)取代后再氟代可以在金剛烷甲酸的三個(gè)叔碳原子上分別或同時(shí)引入一至三個(gè)氟原子。但是這些方法都有缺陷，例如，電化學(xué)方法需要特殊設(shè)備，而且無(wú)法大規(guī)模生產(chǎn)［3］。金剛烷-1-甲酸乙酯用BrF3為氟化劑可同時(shí)在3個(gè)叔碳原子上引入氟，但需用氟氣［4，5］。此外，采用二乙胺基三氟化硫(DAST)［6，7］或四氟化硫取代羥基進(jìn)行氟代，且收率高［8］，但DAST或四氟化硫價(jià)格昂貴，腐蝕性強(qiáng)，反應(yīng)條件苛刻并且不易操作。而五氟化碘只能在金剛烷的叔碳原子上選擇性的引入一個(gè)或兩個(gè)氟原子［9］，也要使用氟氣。以上這些氟代試劑都難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

吡啶聚氟化氫(PPHF，70%HF吡啶溶液，也稱(chēng)Olah試劑)的沸點(diǎn)為80℃，可以進(jìn)行回收利用，其腐蝕性小，價(jià)格便宜，而且反應(yīng)條件溫和，在氟代反應(yīng)中有著廣泛的應(yīng)用［10］。單獨(dú)使用PPHF可以直接取代烴類(lèi)化合物仲或叔碳上的羥基。采用PPHF對(duì)溴或氯進(jìn)行取代反應(yīng)時(shí)，需要和四氟硼酸硝酰金翁(NO2+BF4-)一起使用［11，12］。此外，二甲醚/聚氟化氫也可取代仲或叔碳原子上的羥基進(jìn)行氟代反應(yīng)［13］。

由于金剛烷-1-甲酸(1)及其取代衍生物可通過(guò)酰胺重排得到1-金剛烷胺，而且1性質(zhì)穩(wěn)定。為此，本文以1為起始原料，PPHF為氟化劑，經(jīng)取代反應(yīng)制得 3-氟金剛烷-1-甲酸(3)，收率83%。以高錳酸鉀為氧化劑，在堿性條件3被氧化成5-羥基-3-氟金剛烷-1-甲酸(4);將其羥基轉(zhuǎn)化為甲烷磺酸酯后再用PPHF取代合成了3，5-二氟金剛烷-1-甲酸(6，Scheme 1)，收率70%。其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，MS和元素分析確證。

Scheme 1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

XRC-1型顯微熔點(diǎn)儀(溫度未校正);Varian INOVA 400(400 MHz)型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));BRUKER Amazon SL型質(zhì)譜儀;Perkin Elmer 2400型元素分析儀。

3-羥基金剛烷-1-甲酸(2)和 4 參考文獻(xiàn)［6，14］方法合成;PPHF，南京阿托化工有限公司，其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)3的合成

在500 mL聚四氟乙烯反應(yīng)瓶中加入2 29 g(148 mmol)和 PPHF 200 mL，密閉，攪拌下于50℃反應(yīng)10 h(TLC監(jiān)測(cè))。自然冷卻至室溫，緩慢傾入600 mL冰水中，過(guò)濾，濾餅用水洗滌，真空干燥得白色固體3 24 g，收率83%，m.p.153℃～154 ℃(154 ℃～156 ℃［8］);1H NMR δ:1.61(s，2H)，1.82(s，4H)，1.88(s，4H)，2.03(d，J=5.2 Hz，2H)，2.36(s，2H);ESI-MS m/z:197.1(100%){［M-H］-};Anal.calcd for C11H15O2F:C 66.65，H 7.63;found C 66.73，H 7.58。

(2)6的合成

在反應(yīng)瓶中加入4 7.8 g(36.5 mmol)和二氯甲烷50 mL，攪拌使其溶解;加入三乙胺15 mL，冰浴冷卻，緩慢滴加甲磺酰氯8.7 g(76 mmol)，滴畢，于室溫反應(yīng)3 h。加入2 mol·L-1鹽酸50 mL，分液，水相用二氯甲烷(2×30 mL)萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水(2×30 mL)洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，回收溶劑至干得淡黃色固體5 8.5 g，未經(jīng)純化直接投入下步反應(yīng)。

在100 mL聚四氟乙烯反應(yīng)瓶中加入5和PPHF 50 mL，密閉，攪拌下于50℃反應(yīng)3 h(TLC監(jiān)測(cè))。冷卻至室溫，傾入100 mL冰水中，析出固體，過(guò)濾，濾餅用水洗滌，干燥得白色固體6 3.2 g。濾液用二氯甲烷(2×30 mL)萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水(2×20 mL)洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，回收二氯甲烷至干，殘余物用混合溶劑［V(丙酮)∶V(水)=8 ∶2］重結(jié)晶得白色固體6 2.3 g，合并兩次所得6，收率70%，m.p.161 ℃～163℃(162 ℃～ 164 ℃［6］);1H NMR δ:1.75(brs，2H)，1.85(brs，4H)，2.04(brs，4H)，2.11(m，2H)，2.55(brs，1H);ESI-MS m/z:215.1(100%){［M-H］-};Anal.calcd for C11H14O2F2:C 61.10，H 6.53;found C 61.38，H，6.54。

2 結(jié)果與討論

在氟代反應(yīng)時(shí)，我們?cè)鴩L試采用NEt3·3HF為氟代劑，但實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示NEt3·3HF均不與2和5反應(yīng)，可能是NEt3·3HF的氟代能力較差。先將2轉(zhuǎn)化成3-甲磺酰氧基金剛烷-1-甲酸后再使用NaF和NEt3·3HF進(jìn)行氟代，也未見(jiàn)反應(yīng)發(fā)生。但2與PPHF(7 mL·g-1)在50℃下反應(yīng)10 h后，TLC監(jiān)測(cè)顯示反應(yīng)已進(jìn)行完全。將反應(yīng)液倒入冰水中，直接析出固體，3的收率83%。

當(dāng)采用與2相同的氟代方法對(duì)4進(jìn)行氟代時(shí)，則不發(fā)生反應(yīng)?？赡苁?-位氟的存在除低了金剛烷環(huán)上其它羥基的反應(yīng)活性所致。將4轉(zhuǎn)化成活性更高的甲磺酸酯5，未經(jīng)純化直接進(jìn)行氟代，TLC監(jiān)測(cè)顯示3 h后反應(yīng)即已完成。鑒于金剛烷的甲磺酸酯更易氟代，將2也轉(zhuǎn)化成了它的甲磺酸酯，結(jié)果表明反應(yīng)只需1.5 h即可完成，但收率只有78%。

實(shí)驗(yàn)中我們?cè)噲D將7或8用PPHF氟代成9(Chart 1)，但未獲成功，原因除了與PPHF反應(yīng)活性低有關(guān)外，還可能與空間位阻及氟原子的強(qiáng)吸電子效應(yīng)有關(guān)。

Chart 1

3 結(jié)論

采用PPHF對(duì)金剛烷衍生物的羥基或甲磺酸基進(jìn)行氟代，成功合成了3-氟金剛烷-1-甲酸和3，5-二氟金剛烷-1-甲酸。將羥基轉(zhuǎn)化成甲磺酸酯后提高了反應(yīng)活性，同時(shí)大大縮短氟代時(shí)間。

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