相轉(zhuǎn)移催化劑在雷貝拉唑鈉合成中的應用

葛洪玉， 馬衛(wèi)興， 李樹安

(淮海工學院 化學工程學院 江蘇省海洋資源開發(fā)研究院，江蘇 連云港 222005)

自1988年第一個質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑上市以來，質(zhì)子泵抑制劑已成為治療胃酸相關(guān)性疾病的主要藥物。隨著對構(gòu)效關(guān)系的深入研究，蘭索拉唑、泮托拉唑和雷貝拉唑(1)先后在法國、德國和日本上市[1]。 1是由日本衛(wèi)材公司開發(fā)的PPI類新品種，于1997年，1998年，1999年和2001年分別在日本、歐洲、美國和中國上市，其抗幽門螺桿菌的活性明顯優(yōu)于蘭索拉唑和氧氟沙星，對耐大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的菌株也有很好的活性[2]。

1的化學名稱為2-【{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基}亞硫?；?1H-苯并咪唑，其結(jié)構(gòu)可分為苯并咪唑環(huán)和吡啶環(huán)兩個部分，合成方法主要有：(1)由取代吡啶基-甲基-硫代甲酸酯和鄰苯二胺制備[3]。該方法中取代吡啶基-甲基-硫代甲酸酯制備困難，收率低；(2)由2-氯取代吡啶與苯并咪唑甲硫醚制備[4]。該方法使用丁基鋰，需在低溫無水條件下進行，操作困難；(3)由2-氯甲基取代吡啶與2-巰基苯并咪唑制備[5,6]。該方法原料相對易得，工藝路線較短。

本文在方法(3)合成路線的基礎上加以改進：以2,3-二甲基吡啶為起始原料，經(jīng)10步反應合成了1·Na(Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR， MS和元素分析確證。在其中4步反應中引入相轉(zhuǎn)移催化劑，改進了文獻[5，6]方法中關(guān)鍵中間體較為苛刻的制備條件，提高了收率，有較好的工業(yè)應用前景。

R=MeOCH2CH2CH2-

Scheme1

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

WPS-1B型數(shù)字熔點儀(溫度未校正)；Bruker DRX 400型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標)；GCMS-QP2010 Plus型氣相色譜質(zhì)譜儀；LC-10AVP型高效液相色譜儀；Perkin-Elmer 2400series型元素分析儀；PSL-1000型低溫合成系統(tǒng)。

2,3-二甲基吡啶(99%)， 2-巰基苯并咪唑(98%)， 3-甲氧基-1-丙醇(98%)和間氯過氧苯甲酸(85%)，阿拉丁試劑；其余所用試劑均為分析純或化學純。

1．2 合成

(1) 2,3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物(2)的合成

在反應瓶中加入冰乙酸180 mL，攪拌下加入2,3-二甲基吡啶32.0 g(300 mmol)；滴加30%H2O240 mL，滴畢，于90 ℃反應8.0 h。加30%H2O240 mL，于90 ℃反應8.0 h。加入10%亞硫酸鈉溶液100 mL，用三氯甲烷(3×100 mL)萃取，合并有機相，在低于120 ℃的油浴中旋蒸至物料重量不再減少為止。殘余物為黃紅色油狀物，冷卻得黃色固體34.0 g(也可用乙醚重結(jié)晶)。加入濃硫酸120 mL，攪拌形成懸浮液，慢慢滴加濃HNO340 mL，滴畢，緩慢升至90 ℃反應12.0 h。冷卻至室溫，冰水浴冷卻下倒入碎冰(600 g)中，攪拌下用NaOH溶液(6.0 mol·L-1)調(diào)至pH 7.0;冷卻至0 ℃,過濾，濾液用二氯甲烷(4×120 mL)萃取，合并有機相，用無水Na2SO4干燥，減壓回收溶劑后用無水乙醇重結(jié)晶得黃色固體231.6 g，收率62.7%(以2,3-二甲基吡啶計)，m．p．96 ℃～98 ℃(收率67．4%， 99 ℃～102 ℃[7])； Anal.calcd for C7H8N2O3： C 50.00, H 4.80, N 16.66; found C 49.87, H 4.86, N 16.58。

(2) 4-氯-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物(3)的合成

在反應瓶中依次加入乙腈500 mL，233.6 g(200 mmol)， NaCl 36.0 g(600 mmol)和濃鹽酸75 mL，攪拌得淡黃色懸浮液。加入芐基三丁基氯化銨6.3 g(20 mmol)，回流反應12.0 h。冷卻至室溫，加20%NaOH溶液140 mL，攪拌混勻后分出淺黃色有機層，殘余物加水使其溶解，用二氯甲烷(3×120 mL)萃取，合并有機相，用無水Na2SO4干燥，蒸除溶劑后用丙酮重結(jié)晶得淡黃色固體3 29.5 g，收率93.9%， m．p．105 ℃～107 ℃(收率69%， 103 ℃～105 ℃[6])；1H NMRδ: 2.40(s, 3H), 2.57(s, 3H), 7.14(d,J=6．8 Hz, 1H), 8.09(d,J=6．8 Hz, 1H); EI-MSm/z： 157[M+]； Anal.calcd for C7H8NOCl： C 53.35, H 5.12, N 8.89; found C 53.31, H 5.07, N 8.81。

(3) 4-(3-甲氧基丙氧基)-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物(4)的合成

在反應瓶中加入3-甲氧基-1-丙醇(ROH)130.0 g(1.44 mol)，攪拌下加入3 31.4 g(200 mmol)和三丁基甲基溴化銨5.6 g(20 mmol); 滴加50%NaOH溶液30.0 mL，滴畢，于95 ℃～100 ℃反應10.0 h。冷卻至室溫，過濾，濾餅用二氯甲烷(100 mL)洗滌，濾液用二氯甲烷(4×100 mL)萃取，合并有機相，用水(2×200 mL)洗滌，無水Na2SO4干燥，減壓回收二氯甲烷得棕色油狀物434.8 g，收率82.5%，含量≥97%(HPLC，下同)；1H NMRδ: 2.11(m, 2H), 2.20(s, 3H), 2.54(s, 3H), 3.35(s, 3H), 3.55(t, 2H), 4.10(t, 2H), 6.65(d,J=4．6 Hz, 1H), 8.16(d,J=4．6 Hz, 1H)。

(4) 2-氯甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶(5)的合成

按文獻[6]方法制得棕色油狀物5，含量≥96%,收率62.6%，可直接用于下步反應。粗品經(jīng)短硅膠柱[洗脫劑：V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=1 ∶1，Rf=0.54]純化得棕色半固狀5，含量≥98.5%；1H NMRδ: 2.11(m, 2H), 2.27(s, 3H), 3.36(s, 3H), 3.56(t, 2H), 4.12(t, 2H), 4.68(s, 2H), 6.70(d,J=3．6 Hz, 1H), 8.26(d,J=3．6 Hz, 1H)。

(5) 2-【{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基}硫基】-1H-苯并咪唑(6)的合成

在反應瓶中加入甲醇溶液(甲醇250 mL+水60 mL)，攪拌下加入2-巰基苯并咪唑15.0 g(100 mmol)和芐基三丁基氯化銨1.5 g(5.0 mmol),攪拌使其溶解。加入523.0 g(100 mmol),回流反應1.5 h。旋蒸除去大部分甲醇，殘余物攪拌下加入飽和NaHCO3溶液(250 mL)中，于室溫反應30 min。用二氯甲烷(4×100 mL)萃取，合并有機相，用水(2×200 mL)洗滌，無水Na2SO4干燥，減壓回收溶劑后用乙酸乙酯重結(jié)晶得類白色固體628.2 g，收率82.2%， m．p．118 ℃～120 ℃(收率36%， 122 ℃～124 ℃[6])；1H NMRδ: 2.10(t, 2H), 2.26(s, 3H), 3.35(s, 3H), 3.56(t, 2H), 4.12(t, 2H), 4.37(s, 2H), 6.75(d,J=3.6 Hz, 1H), 7.10～7.25(m, 2H), 7.52～7.55(m, 2H), 8.33(d,J=3.6 Hz, 1H), 10.93(s, 1H)； Anal.calcd for C18H21N3O2S： C 62.95, H 6.16, N 12.23; found C 62.86, H 6.08, N 12.27。

(6) 1的合成

在反應瓶中加入二氯甲烷150 mL，攪拌下加入6 20.6 g(60 mmol)和芐基三丁基氯化銨1.0 g(3 mmol)，于0 ℃～5 ℃滴加KHCO3溶液(KHCO37.0 g+水30 mL),滴畢，冷卻至-40 ℃，滴加間氯過氧苯甲酸溶液(間氯過氧苯甲酸12.0 g+二氯甲烷50 mL+甲醇20 mL),滴畢(約30 min),于-40 ℃反應30 min。升至室溫，分液，水層用二氯甲烷(2×50 mL)萃取，合并有機相，依次用10%Na2SO3溶液(100 mL)， 5%NaHCO3溶液(100 mL)，水(2×200 mL)和飽和食鹽水(100 mL)洗滌，無水Na2SO4干燥，減壓回收溶劑后加入丙酮(50 mL)中，攪拌均勻后置冰箱中冷凍過夜。過濾，真空干燥得白色固體111.8 g，收率54.8%， m．p．98 ℃～100 ℃(收率82%， 99 ℃～101 ℃[8])；1H NMRδ: 1.93～2.06(m, 2H), 2.12(s, 3H), 3.35(s, 3H), 3.52(t, 2H), 4.12(t, 2H), 4.69(d,J=7．6 Hz, 2H), 4.85(d,J=7．6 Hz, 1H), 6.83(d,J=3．6 Hz, 1H), 7.07～7.28(m, 2H), 7.36～7.60(m, 2H), 8.27(d,J=3．6 Hz, 1H)； Anal.calcd for C18H21N3O3S： C 60.15, H 5.89, N 11.69; found C 60.21, H 5.86, N 11.60。

(7)1·Na的合成

在反應瓶中依次加入無水甲醇100 mL和111.0 g(30 mmol)，攪拌下滴加甲醇鈉/甲醇溶液[鈉0.7 g(30 mmol)+甲醇15 mL]，滴畢,于室溫反應1.0 h。過濾，蒸除大部分溶劑得黏稠油狀物。攪拌下加入無水乙醚100 mL，置冰箱中冷凍析晶，3 d后取出過濾，濾餅用少許冷無水乙醚洗滌，真空干燥得白色固體1·Na 8.9 g，收率77.8%，含量≥99.0%， m．p．138 ℃～140 ℃(分解)[收率87%， 140 ℃～141 ℃(分解)[5]]；1H NMR(DMSO-d6)δ: 2.01(t, 2H), 2.19(s, 3H), 3.26(s, 3H), 3.49(t, 2H), 4.10(t, 2H), 4.56(m, 2H), 6.81～6.93(m, 3H), 7.36～7.58(m, 2H), 8.27(d,J=3．6 Hz, 1H)； Anal.calcd for C18H20N3O3SNa： C 56.68, H 5.29, N 11.02; found C 56.58, H 5.33, N 11.08; EI-MSm/z： 382[M+1]。

2 結(jié)果與討論

2.1 相轉(zhuǎn)移催化劑在合成中的應用

Tascioglu S[9]就表面活性劑在有機溶劑/水體系中的作用及由此帶來的諸多不同性質(zhì)做了詳細的敘述，加入相轉(zhuǎn)移催化劑可以改變反應組分的解離電位和氧化還原性質(zhì)以及物理性質(zhì)，從而可以改變反應的活性，最終導致反應體系的局部濃度加大，由此提高反應的選擇性和效率，使反應更單一，更完全，純度更高。

在1的全合成中，文獻[8,10]方法也使用相轉(zhuǎn)移催化劑，但僅僅局限于在一步或兩步反應中。實驗中我們發(fā)現(xiàn)，在中間體3，4，6和1的合成中，反應體系都是有機溶劑/水體系，受文獻啟發(fā)，考慮使用相轉(zhuǎn)移催化劑來優(yōu)化反應。通過試驗，發(fā)現(xiàn)在這幾步反應中使用相轉(zhuǎn)移催化劑均能加快反應速度，使反應更完全，同時反應效率和選擇性好，后處理比較簡單，克服了其它方法重現(xiàn)性差，產(chǎn)率和產(chǎn)物純度不穩(wěn)定的缺點。在1的合成中，同時在4步反應中使用相轉(zhuǎn)移催化劑還未見文獻報道。

2.2 1在無水體系中成鹽和結(jié)晶

苯并咪唑型質(zhì)子泵抑制劑在酸性或中性條件下易于降解，制備成堿性鹽的形式可以增強其穩(wěn)定性。1的成鹽，文獻報道的方法大都以1與氫氧化鈉水溶液反應，反應體系中含有水，同時反應過程中還生成部分水。1·Na在水中有一定的溶解度，因此給產(chǎn)品的脫水和結(jié)晶帶來難度。本文將1的成鹽和結(jié)晶都在無水體系中進行，反應過程中也沒有水的生成，產(chǎn)品結(jié)晶穩(wěn)定，不易吸潮變質(zhì)；所得晶體晶型較好，易過濾及與溶劑有效分離；所用溶劑毒性小，易于除去，易實現(xiàn)工業(yè)化。

2.3 2的合成

在2的合成中，首先要制備2,3-二甲基吡啶-N-氧化物，不經(jīng)過純化而直接用于后面的硝化反應。為了硝化反應能夠很好地進行，2,3-二甲基吡啶-N-氧化物的制備中雜質(zhì)含量要控制好，氧化反應結(jié)束后蒸除溶劑和水時，油浴的溫度不能超過120 ℃，否則料液的顏色會加深，對下步反應中產(chǎn)物的收率和色澤帶來影響。殘余溶劑和水一定要蒸干凈，最終得到黃紅色油狀物稍冷卻即能固化成黃色固體，如果溶劑和水沒有蒸干凈，黃紅色油狀物不能固化或固化不完全，對后面的硝化反應影響較大，甚至不能進行反應。

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