文拉法辛合并米氮平治療持續(xù)性軀體形式疼痛障礙患者的療效

黃嘯 任致群 邵春紅 駱艷麗 季建林 林國珍

(1.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心理醫(yī)學(xué)科，上海 200032;2.上海市楊浦區(qū)中心醫(yī)院臨床心理科，上海 200090;3.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院精神科，上海 200040;4.同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院精神醫(yī)學(xué)科，上海 200065;5.傷害交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院臨床心理科，上海 200025)

門診患者中約有40%的患者其主訴與疼痛相關(guān)。國際疾病分類第10版(International Classification of Diseases，10th Edition，ICD-10)將持續(xù)性軀體形式疼痛障礙(persistent somatoform pain disorder，PSPD)定義為各種部位的持久性疼痛，使患者感到痛苦或影響其社會(huì)功能，醫(yī)學(xué)檢查沒有發(fā)現(xiàn)任何器質(zhì)性病變足以引起這類持久性疼痛癥狀。對(duì)于這類精神障礙，全科或者內(nèi)科醫(yī)師雖常遇到但無從認(rèn)識(shí)，而精神科醫(yī)師又不常遇到，故易延誤診斷和治療。對(duì)PSPD的認(rèn)識(shí)及治療研究是當(dāng)前會(huì)診聯(lián)絡(luò)精神醫(yī)學(xué)的一個(gè)重要課題。

目前抗抑郁藥主要被用于疼痛伴抑郁或焦慮的患者，然而已有證據(jù)［1］顯示，抗抑郁藥具有獨(dú)立于對(duì)情緒影響的止痛效果，抗抑郁藥的止痛療效也在不伴抑郁的慢性疼痛患者的治療中得到證實(shí)。本研究比較了文拉法辛合并米氮平與文拉法辛合并阿普唑侖治療PSPD的6周急性期療效及安全性，并評(píng)價(jià)了急性期有效患者維持6個(gè)月治療的療效。

1 資料與方法

1.1 研究設(shè)計(jì) 本研究為多中心、開放、隨機(jī)對(duì)照的臨床研究，研究對(duì)象為2011年1月—2012年9月上海5所綜合性醫(yī)院(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院、上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院、上海市楊浦區(qū)中心醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院、同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院)精神/心理科就診的符合ICD-10關(guān)于PSPD診斷的門診患者。篩選合格的患者經(jīng)清洗期按就診先后順序，采用隨機(jī)數(shù)字表法以1∶1的比例，隨機(jī)接受文拉法辛合并阿普唑侖或文拉法辛合并米氮平治療，分別于治療前及治療第1、2、4、6周的范圍內(nèi)調(diào)整進(jìn)行急性期治療評(píng)估。急性期治療有效的患者，再接受為期6個(gè)月的鞏固治療，觀察PSPD復(fù)發(fā)率。

1.2 一般資料 共計(jì)224例患者參與研究，其中196例患者完成研究(12例失訪，8例不能耐受治療而退出，6例違反協(xié)議應(yīng)用其他抗抑郁藥，2例要求退出)。文拉法辛合并阿普唑侖組101例，其中男性42例(41.6%)，女性 59 例(58.4%);中位年齡(46.2 ±19.8)歲;平均病程(12.5 ±4.6)個(gè)月。文拉法辛合并米氮平組95例，其中男性41例(43.2%)，女性54 例(56.8%);中位年齡(49.6 ±21.3)歲;平均病程(14.2±6.4)個(gè)月。兩組患者入組時(shí)年齡、性別、病程均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。急性期治療6周結(jié)束后，文拉法辛合并阿普唑侖組患者治療的平均劑量為(176.2 ±44.6)mg/d、(0.5 ±0.2)mg/d，文拉法辛合并米氮平組治療的平均劑量為(138.7±31.8)mg/d、(25.1 ±9.3)mg/d。

1.3 入組標(biāo)準(zhǔn) 患者入組標(biāo)準(zhǔn)如下:(1)年齡18～70歲;(2)符合ICD-10關(guān)于PSPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，病程大于6個(gè)月;(3)視覺類比量表(visual analoge scales，VAS)≥30 mm;(4)簽署患者知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)疑似抑郁癥，漢密爾頓抑郁量表17項(xiàng)總分(17-item Hamilton depression rating scale，HAMD-17)≥18分;(2)近1個(gè)月內(nèi)曾應(yīng)用抗抑郁藥物;(3)嚴(yán)重或不穩(wěn)定的軀體疾病;(4)懷孕。

1.4 評(píng)估指標(biāo) 患者在治療期間由經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)的精神科主治醫(yī)師或以上職稱者進(jìn)行量表評(píng)定。入組前用HAMD-17進(jìn)行評(píng)分，排除抑郁癥患者，并用VAS量表評(píng)估疼痛癥狀，治療第1、2、4、6周結(jié)束后用VAS量表評(píng)估療效，同時(shí)記錄不良事件。VAS減分率≥50%為臨床有效。兩組之間以減分率為主要療效評(píng)估指標(biāo)。

1.5 藥物應(yīng)用 為期6周的急性期治療中，文拉法辛合并阿普唑侖組，第1周文拉法辛75 mg/d合并阿普唑侖0.4 mg/d，第2～6周根據(jù)患者的療效和耐受性，文拉法辛劑量可在75～225 mg/d的范圍內(nèi)調(diào)整，阿普唑侖劑量可在0.2～0.8 mg/n的范圍內(nèi)調(diào)整;文拉法辛合并米氮平組，第1周文拉法辛75 mg/d合并米氮平15 mg/n，第2～6周根據(jù)患者的療效和耐受性，文拉法辛劑量可在75～225mg/d的范圍內(nèi)調(diào)整，米氮平劑量可在15～45 mg/n的范圍內(nèi)調(diào)整。急性期文拉法辛合并米氮平組治療有效的患者，隨機(jī)進(jìn)入原治療方案維持治療組或單用文拉法辛維持治療組，觀察疼痛的復(fù)發(fā)率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SAS 9.2統(tǒng)計(jì)軟件，采用意向性分析原則分析數(shù)據(jù)。選擇混合效應(yīng)模型處理重復(fù)測(cè)量資料，以藥物作為固定效應(yīng)，受試患者作為隨機(jī)效應(yīng)。在比較不同藥物在同一時(shí)間點(diǎn)的變量反應(yīng)和減分率的差別時(shí)，采用最小均方(least square mean，LSM)方法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 急性期兩組VAS量表評(píng)分及減分率比較 治療第6周后，文拉法辛合并阿普唑侖組有效率為38.6%(39/101);文拉法辛合并米氮平組有效率為64.2%(61/95)，文拉法辛合并米氮平組急性期治療有效率顯著高于文拉法辛合并阿普唑侖組(P＜0.001)。VAS量表評(píng)分及減分率檢測(cè)結(jié)果顯示，第6周文拉法辛合并阿普唑侖組和文拉法辛合并米氮平組VAS量表評(píng)分較治療前均有顯著改善(P＜0.001);兩組之間減分率比較，第2周末文拉法辛合并米氮平組優(yōu)于文拉法辛合并阿普唑侖組(P=0.023)，此優(yōu)勢(shì)延續(xù)至第6 周(P ＜0.001)。見表1。

表1 急性期6周治療前后VAS量表評(píng)分及減分率比較

2.2 鞏固治療期評(píng)估 文拉法辛合并米氮平組PSPD急性期共有61例患者達(dá)到臨床有效，即治療6周VAS減分率≥50%。有效患者以1:1的比例，隨機(jī)接受文拉法辛單藥鞏固治療(停用米氮平)或文拉法辛合并米氮平鞏固治療6個(gè)月，各組復(fù)發(fā)率比較見表2。

表2 鞏固期6個(gè)月PSPD復(fù)發(fā)率比較n(%)

2.3 不良反應(yīng) 文拉法辛合并米氮平組和文拉法辛合并阿普唑侖組急性期治療期間均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，兩組患者的主要不良反應(yīng)發(fā)生率均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見表3。

表3 PSPD治療患者不良反應(yīng)比較n(%)

3 討 論

中樞神經(jīng)系統(tǒng)中去甲腎上腺素(NE)和5-羥色胺(5-HT)的改變被認(rèn)為是抑郁癥和慢性疼痛的的病理生理學(xué)相關(guān)機(jī)制。5-HT和NE再攝取抑制劑(serotonin and norepinephrinereuptake inhibitor，SNRIs)文拉法辛緩釋劑是新一代的抗抑郁藥，在一定的劑量范圍，文拉法辛對(duì)5-HT和NE同時(shí)具有再攝取抑制作用;另一方面，文拉法辛對(duì)突觸后M受體、α受體以及H1、H2受體作用較弱，故與三環(huán)類抗抑郁藥相比不良反應(yīng)更少。已有研究［2-9］顯示，文拉法辛對(duì)各種疼痛癥狀有效。

米氮平雖然不阻斷單胺能轉(zhuǎn)運(yùn)體，但其通過α2受體拮抗作用使NE和5-HT釋放脫抑制，引起5-HT和NE釋放。本研究發(fā)現(xiàn)，急性期治療PSPD第2周末，文拉法辛合并米氮平對(duì)疼痛的改善優(yōu)于文拉法辛合并阿普唑侖，且這一優(yōu)勢(shì)延續(xù)到第6周。文拉法辛合并米氮平組共有61例患者臨床治療有效，在繼續(xù)的6個(gè)月的鞏固治療期間，維持文拉法辛合并米氮平治療且維持疼痛療效的占54.8%，高于單用文拉法辛維持治療組的36.7%(P＜0.001)。本研究結(jié)果提示，文拉法辛合并米氮平治療疼痛的起效速度及整體有效率均顯著優(yōu)于文拉法辛單藥治療;在鞏固治療方面，維持急性期治療劑量更加有助于療效的維持，而不建議急性期治療后過早減少治療劑量。

本研究主要觀察了PSPD患者接受抗抑郁藥物治療的療效及安全性，不足之處在于未做安慰劑對(duì)照組，雖做了隨機(jī)區(qū)組，但未做雙盲對(duì)照，以后有待于加大樣本量并進(jìn)一步觀察長期療效及安全性。

［1］ Ansari A.The efficacy of newer antidepressants in the treatment of chronic pain:a review of current literature［J］.Harv Rev Psychiatry，2000，7(5):257-277.

［2］ Sindrup SH，Otto M，F(xiàn)innerup NB，et al.Antidepressants in the treatment of neuropathic pain［J］.Basic Clin Pharmacol Toxicol，2005，96(6):399-409.

［3］ Songer DA，Schulte H.Venlafaxine for the treatment of chronic pain［J］.Am J Psychiatry，1996，153(5):737.

［4］ Sayar K，Aksu G，Ak I，et al.Venlafaxine treatment of fibromyalgia［J］.Ann Pharmacother，2003，37(11):1561-1565.

［5］ Karp JF.Venlafaxine XR and chronic pelvic pain syndrome［J］.J Clin Psychiatry，2004，65(6):880-881.

［6］ Freeman EW，Rickels K，Yonkers KA，et al.Venlafaxine in the treatment of premenstrual dysphoric disorder［J］.Obstet Gynecol，2001，98(5):737-744.

［7］ Reuben SS.The prevention of post-surgical neuralgia［J］.Pain，2005，113(1-2):242-243.

［8］ Ozyalcin SN，Talu GK，Kiziltan E，et al.The efficacy and safety of venlafaxine in the prophylaxis of migraine［J］.Headache，2005，45(2):144-152.

［9］ Zissis NP，Harmoussi S，Vlaikidis N，et al.A randomized，double-blind，placebo-controlled study of venlafaxine XR in out-patients with tension-type headache［J］.Cephalalgia，2007，27(4):315-324.