兩種化療方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌臨床評(píng)價(jià)及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析

張 瀟，趙慶春

肺癌是當(dāng)今世界最常見的惡性腫瘤之一，嚴(yán)重威脅人類的健康，其死亡率在我國(guó)占全部腫瘤的24%［1］。其中，約80%以上的肺癌為非小細(xì)胞肺癌，后者的發(fā)病率和病死率呈逐年上升趨勢(shì)［2-3］?；熢谀[瘤綜合治療過(guò)程中起重要作用，在選擇化療方案時(shí)，不僅要考慮方案的有效性、安全性，同時(shí)也要考慮經(jīng)濟(jì)因素［4］。目前，國(guó)際藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)領(lǐng)域最重要的研究方法是成本-效用分析(CUA)，但是在我國(guó)成本-效用分析的使用還很少見，分析方法主要以成本-效果分析(CEA)為主［5］。成本-效果分析是判斷各種臨床治療及干預(yù)措施優(yōu)劣的一種經(jīng)濟(jì)學(xué)分析方法。成本-效果分析作為藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)最基本最常用的方法，為患者提供使用最小的成本獲得最大的效果的治療方案。筆者以常用的治療晚期非小細(xì)胞肺癌的化療方案 -多西他賽聯(lián)合順鉑［6］、紫杉醇聯(lián)合順鉑［7］作為治療方法，采用成本-效果分析方法對(duì)兩種方案進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)分析，旨在為臨床治療決策提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 根據(jù)《中國(guó)腫瘤病理學(xué)分類》和WHO腫瘤組織學(xué)分類的探討與改進(jìn)中的肺癌分類標(biāo)準(zhǔn)［8］，采用回顧性調(diào)查分析方法，從沈陽(yáng)軍區(qū)總院藥劑科美康合理用藥中心抽取2006年3月至2012年3月在我院診斷為非小細(xì)胞肺癌的住院病例，并按原發(fā)性非小細(xì)胞肺癌的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)和其他非侵襲性診斷手段聯(lián)合［9］進(jìn)行篩選，抽取其中的42例。

病例入選標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的ⅢB～Ⅳ期NSCLC;②近1個(gè)月內(nèi)未接受抗腫瘤治療;③KPS評(píng)分＞70分(Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn));④患者再(多)次入院化療≥3個(gè)周期;⑤化療前肝腎功能、血常規(guī)及心電圖正常;⑥有可測(cè)量的病灶。

1.2 化療藥物價(jià)格 化療藥品產(chǎn)地、規(guī)格及價(jià)格等見表1。

表1 化療藥物價(jià)格

1.3 治療方案 TP組:紫杉醇135～150 mg/m2，靜脈滴注，d1;順鉑75 mg/m2，靜脈滴注，d1～3。21 d為1個(gè)周期。DP組:多西他賽60～75 mg/m2，靜脈滴注，d1;順鉑75 mg/m2，靜脈滴注，d1～3。21 d為1個(gè)周期。

所有病例均采用鎖骨下靜脈或外周靜脈留置管建立靜脈輸液通道。在使用多西他賽治療前1 d、當(dāng)天及后1 d均每天口服地塞米松片16 mg，以預(yù)防過(guò)敏反應(yīng)和水鈉潴留。在使用紫杉醇治療前12 h和6 h，均分別口服地塞米松20 mg，治療前30～60 min肌注或口服苯海拉明50 mg，靜注西咪替丁300 mg或雷尼替丁50 mg，以預(yù)防過(guò)敏反應(yīng)。使用紫杉醇前給予適量水化。在化療前給予谷胱甘肽保護(hù)肝臟，泮托拉唑鈉注射液保護(hù)胃黏膜，昂?jiǎn)嗡经偪箛I吐等常規(guī)治療。

1.4 臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 通過(guò)影像學(xué)資料(CT)分析，依據(jù)WHO實(shí)體瘤客觀評(píng)價(jià)指標(biāo)，將近期療效分為以下4種。完全緩解(CR):所有靶病灶消失，無(wú)新病灶產(chǎn)生，且腫瘤標(biāo)志物正常，至少維持4周;部分緩解(PR):靶病灶最大徑之和減少≥30%，至少維持4周;穩(wěn)定(SD):靶病灶最大徑之和縮小未達(dá)PR，或增大未達(dá)PD。進(jìn)展(PD):靶病灶最大徑之和至少增加≥20%，及其絕對(duì)值增加至少5 mm，或出現(xiàn)新病灶。有效率RR=(CR+PR)/總例數(shù) ×100%，疾病控制率 DCR=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。治療有效者在下次入院化療前進(jìn)行療效確認(rèn)(注:如僅1個(gè)靶病灶最大徑增大20%，而記錄到的所有靶病灶的最大徑之和增大未達(dá)20%，則不應(yīng)評(píng)價(jià)為PD)。

1.5 成本的確定 成本是指實(shí)施預(yù)防、診斷或治療項(xiàng)目所消耗的資源(人、財(cái)、物、時(shí)間等)或所付出的代價(jià)(恐懼、痛苦、不便等)［10］。成本包括直接成本、間接成本和隱性成本。為方便統(tǒng)計(jì)，本次研究只計(jì)算直接成本，即每個(gè)患者化療2個(gè)周期的藥物費(fèi)用，包括化療藥物、保肝藥物、保腎藥物、止吐藥物、升白藥物、抗菌藥物等費(fèi)用，以人民幣(元)作為計(jì)數(shù)單位。

1.6 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo) 成本-效果分析:C/E。①成本與有效率之比:有效率每升高1個(gè)百分點(diǎn)所需費(fèi)用);②成本與疾病控制率之比:疾病控制率每升高1個(gè)百分點(diǎn)所需費(fèi)用。

1.7 安全性評(píng)價(jià) 兩個(gè)方案主要的不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制。依據(jù)WHO抗癌藥物急性與亞急性毒副反應(yīng)的表現(xiàn)及分度標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)兩組化療方案引起的胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

1.8 敏感度分析 敏感度分析是藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)中最廣泛采用的處理不確定性的分析方法，是藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)中不可缺少的一部分［11］，是用來(lái)評(píng)價(jià)改變假設(shè)和某些關(guān)鍵變量在一定范圍內(nèi)的估計(jì)值，如藥品價(jià)格、住院天數(shù)、治愈率和貼現(xiàn)率等，是否會(huì)影響到結(jié)果或結(jié)論的穩(wěn)定性。假設(shè)藥品價(jià)格下降10%，對(duì)原結(jié)果進(jìn)行敏感度分析。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 見表2。

2.2 臨床療效評(píng)價(jià) DP組:23例接受DP方案治療的患者，有效率為 43.5%，疾病控制率為87.0%，其中 CR 0例，PR 10例，SD 10例，PD 3例。TP組:19例接受DP方案治療的患者，有效率為15.8%，疾病控制率為94.7%，其中CR 0例，PR 3例，SD 15例，PD 1例。見表3。

表2 兩組患者一般資料比較(例)

表3 兩組化療方案療效比較(例)

2.3 兩組成本與有效率及疾病控制率之比 見表4。由表4可見，DP方案的成本有效率比優(yōu)于TP方案，而TP方案的成本疾病控制率比優(yōu)于DP方案。

表4 成本與有效率及疾病控制率之比

2.4 安全性評(píng)價(jià) 見表5。由表5可見，兩組化療方案引起的胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

表5 兩組化療方案的不良反應(yīng)比較(例)

2.5 敏感度分析 見表6。敏感度分析是藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)的重要組成部分，是數(shù)據(jù)可靠性的驗(yàn)證方法。這里假設(shè)其他費(fèi)用不變，藥價(jià)下降10%，所得結(jié)果與前述結(jié)果一致，說(shuō)明此分析的數(shù)據(jù)和結(jié)論可信。

表6 敏感度分析

3 討論

成本-效果分析的目的在于節(jié)省開支，使藥品得到合理使用，尋找較佳的治療方案，因而，其作用并不是簡(jiǎn)單的降低治療成本，而在于促進(jìn)合理用藥［12-13］。DP與TP兩種聯(lián)合化療方案都是治療晚期非小細(xì)胞肺癌的有效方案［14］。本研究結(jié)果顯示，采用 DP組方案治療的患者，有效率為43.5%，疾病控制率為87.0%;采用TP組方案治療的患者，有效率為 15.8%，疾病控制率為94.7%。兩種化療方案的近期臨床效果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但治療費(fèi)用有很大差別。從成本與有效率之比看，DP與TP兩種聯(lián)合化療方案每獲得1個(gè)單位效果所花費(fèi)的成本分別為410.45元和864.45元，DP方案的成本有效率比更好，更為經(jīng)濟(jì)有效;從成本與疾病控制率之比看，DP與TP兩種聯(lián)合化療方案每獲得1個(gè)單位效果所花費(fèi)的成本分別為205.03元和144.23元，TP方案的成本疾病控制率比更好，更為經(jīng)濟(jì)有效。因條件限制，本資料成本的統(tǒng)計(jì)只計(jì)算了直接成本，而沒有將間接成本和隱性成本一并納入計(jì)算，且直接成本的藥費(fèi)統(tǒng)計(jì)采用我院的價(jià)格，因此，可能會(huì)影響到成本-效果分析的結(jié)果。

藥物不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度也會(huì)影響到化療方案的選擇，該化療方案即使成本效果比很高，如果患者不能耐受其不良反應(yīng)，也不是一個(gè)合適的方案。紫杉類藥物常見的不良反應(yīng)為骨髓抑制和消化道反應(yīng)等［15-16］。其中，骨髓抑制主要為劑量限制性毒性，表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少［17］，一般在用藥后7～10 d發(fā)生，15～21 d恢復(fù)，持續(xù)時(shí)間短，一般少于5 d。消化道反應(yīng)常見有食欲不振、惡心、嘔吐、腹瀉等，一般為輕到中度，在給藥前可先使用止吐藥物［18］。對(duì)于0～Ⅰ度不良反應(yīng)一般無(wú)需特殊處理，Ⅱ度不良反應(yīng)需根據(jù)既往的不良反應(yīng)程度進(jìn)行分析，Ⅲ～Ⅳ度不良反應(yīng)屬嚴(yán)重不良反應(yīng)，需進(jìn)行對(duì)癥治療，否則不能進(jìn)行化療。從兩組化療方案的毒副反應(yīng)比較可以看出，DP方案產(chǎn)生Ⅲ度嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制的例數(shù)均略多于TP方案，但統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果顯示，兩者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此，在選擇化療方案時(shí)，不良反應(yīng)不是主要影響因素。

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)的結(jié)果會(huì)受到許多因素的影響，如時(shí)間因素、地點(diǎn)因素等［19］。隨著時(shí)間的推移，藥品的價(jià)格會(huì)有所下降，這將直接導(dǎo)致成本的不同，進(jìn)而會(huì)影響成本-效果分析的結(jié)果;再如，所在醫(yī)院不同，藥品的價(jià)格也會(huì)有些許差別，這也可能導(dǎo)致成本效果-分析結(jié)果的改變。隨著醫(yī)療體制的改革，藥品的收入在醫(yī)療服務(wù)中的比重將會(huì)下降，這里假設(shè)藥費(fèi)下降10%是合理的，DP組與TP組的疾病有效率和疾病控制率的結(jié)論與之前一致，且對(duì)成本-效果分析的結(jié)果沒有影響。

綜上所述，在治療疾病方面，DP方案更加經(jīng)濟(jì)有效;而在控制疾病方面，TP方案更加經(jīng)濟(jì)有效。從不良反應(yīng)角度出發(fā)，DP與TP方案在治療過(guò)程中引起的胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示臨床醫(yī)生在選用藥物時(shí)，應(yīng)充分考慮疾病的特點(diǎn)和患者的經(jīng)濟(jì)狀況，為患者選擇最佳的治療藥物。

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［1］王玉麗，劉紅雨.非小細(xì)胞肺癌中EGFR基因狀態(tài)的檢測(cè)對(duì)EGFR-TKIs療效的預(yù)測(cè)價(jià)值［J］.中國(guó)肺癌雜志，2010，13(4):375-387.

［2］唐潔，沈策，陸建平，等.肺癌相關(guān)抗原檢測(cè)對(duì)非小細(xì)胞肺癌的診斷意義［J］.臨床肺科雜志，2011，16(5):711-712.

［3］湯新躍.聯(lián)合化療與分段加速超分割放療治療晚期非小細(xì)胞肺癌［J］.現(xiàn)代醫(yī)院，2010，10(8):52-54.

［4］趙連瑩，周敏林，陸志剛，等.晚期非小細(xì)胞肺癌兩種一線化療方案的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)［J］.中國(guó)新藥與臨床雜志，2012，31(11):677-681.

［5］吳久鴻，史寧.國(guó)內(nèi)外藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的研究熱點(diǎn)與發(fā)展應(yīng)用現(xiàn)在［J］.藥品評(píng)價(jià)，2010，7(2):44-48.

［6］方潔，沈潛，楊婉花.非小細(xì)胞肺癌常用化療方案的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析［J］.中國(guó)新藥與臨床雜志，2010，29(12):942-945.

［7］郭守俊，曾紅學(xué)，康昭洵.紫杉醇聯(lián)合奧沙利鉑與順鉑治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床研究［J］.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2011，27(14):2634-2636.

［8］李德春.對(duì)WHO腫瘤組織學(xué)分類的探討與改進(jìn)［J］.河北醫(yī)學(xué)，2012，18(2):283-284.

［9］Cedres S，Nunez I，Longo M，et a1.Serum tumor markers CEA，CYFRA21-1，and CA-125 are associated with worse prognosis in advanced non-small-cell lung cancer(NSCLC)［J］.Clin Lung Cancer，2011，12(3):172-179.

［10］胡善聯(lián).藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)［M］.北京:高等教育出版社，2009:21.

［11］王冬梅，莫遺盛，湛永滋，等.晚期非小細(xì)胞肺癌3種化療方案的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)［J］.中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2012，12(5):388-390.

［12］金榮生.兩種方法治療胃腸腫瘤化療所致嘔吐的成本效果分析［J］.中外醫(yī)療，2007，45(6):616-619.

［13］肖利.藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)在合理用藥中的應(yīng)用［J］.中國(guó)傷殘醫(yī)學(xué)，2012，20(10):138-140.

［14］吳偉霞，倪國(guó)華，吳書慶.恩度聯(lián)合TP、DP方案二線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效觀察［J］.中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥，2010，17(24):18-19.

［15］郭金濤，蔡晶.紫杉醇脂質(zhì)體加順鉑聯(lián)合放化療治療中晚期食管癌的臨床研究［J］.中國(guó)醫(yī)藥，2011，6(3):307-309.

［16］鄭林靜.紫杉醇注射液60例藥物不良反應(yīng)分析［J］.醫(yī)藥論壇雜志，2012，33(3):117-119.

［17］錢生勇，馮平，徐艷艷.某院24例紫杉醇脂質(zhì)體不良反應(yīng)分析［J］.中南藥學(xué)，2012，10(10):796-797.

［18］劉曉霞，劉英新，王立燕，等.腫瘤患者應(yīng)用紫杉醇后出現(xiàn)的不良反應(yīng)及護(hù)［J］.中國(guó)誤診學(xué)雜志，2011，11(22):5476-5477.

［19］湯涵.藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究結(jié)果的本土化:方法學(xué)挑戰(zhàn)及潛在的解決方法［J］.中國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)，2009，1:81-83.