結(jié)節(jié)病腎損害1例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

黃燕，李明旭，孟激光，王曉陽(yáng)，李欣欣，段蘊(yùn)鈾

結(jié)節(jié)病是一種病因未明﹑以非干酪壞死性肉芽腫為特征的系統(tǒng)性疾病，可累及全身各個(gè)器官，其中以肺部受累最為常見(jiàn)，其次是皮膚﹑淋巴結(jié)﹑眼等部位[1]，根據(jù)累及器官不同，患者可呈現(xiàn)多種臨床表現(xiàn)[2]。在結(jié)節(jié)病病程中，腎臟受累較為少見(jiàn)，且常因缺乏典型的臨床表現(xiàn)而被忽略。本文報(bào)告1例經(jīng)氣管鏡氣道黏膜活檢及腎穿刺活檢明確診斷為結(jié)節(jié)病腎臟損害，經(jīng)糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療后明顯好轉(zhuǎn)的病例，同時(shí)復(fù)習(xí)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)結(jié)節(jié)病腎臟損害的臨床表現(xiàn)特點(diǎn)及診療方法進(jìn)行總結(jié)，以期提高臨床醫(yī)師對(duì)此類(lèi)較少見(jiàn)疾病的認(rèn)識(shí)和診治水平。

1 病例資料

1.1 病史 患者女性，39歲，無(wú)業(yè)，因“咳嗽﹑間斷發(fā)熱2個(gè)月，尿液泡沫增多伴血尿1周余”于2012年12月3日入院。入院前2個(gè)月無(wú)明顯誘因出現(xiàn)咳嗽﹑咳痰﹑盜汗﹑胸悶﹑間斷發(fā)熱及呼吸困難，痰呈白色泡沫狀，體溫最高達(dá)37.8℃，下午明顯。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予抗感染﹑止咳等對(duì)癥治療后，咳嗽﹑咳痰減輕，但仍伴間斷低熱。治療1個(gè)月后于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行胸部CT掃描，結(jié)果示雙側(cè)肺門(mén)及縱隔淋巴結(jié)腫大，右肺小結(jié)節(jié)(圖1)。支氣管鏡檢查可見(jiàn)氣管隆突及右肺上葉嵴增寬，右肺各葉﹑支﹑段黏膜均充血﹑肥厚，中葉明顯，右側(cè)中葉管腔外壓型狹窄，于右肺中葉開(kāi)口處行支氣管黏膜活檢(EBB)，病理檢查結(jié)果顯示支氣管黏膜炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，可見(jiàn)小團(tuán)肉芽腫性炎，抗酸染色陰性。行氣管隆突淋巴結(jié)穿刺(TBNA)可見(jiàn)較多淋巴細(xì)胞。1周后患者自覺(jué)尿液泡沫增多，尿常規(guī)檢查顯示：尿蛋白，紅細(xì)胞83.7個(gè)/HP，尿蛋白2.913g/24h。為進(jìn)一步明確診斷，來(lái)我院就診。病程中患者無(wú)咯血﹑胸痛，無(wú)明顯下肢及眼瞼浮腫，無(wú)明顯尿量增多﹑肉眼血尿及排尿困難，體重?zé)o明顯下降。既往有血壓升高史1年(140～150/90～100mmHg)，間斷服用硝苯地平治療?；颊呒韧珐p個(gè)人史﹑家族史及月經(jīng)婚育史均無(wú)特殊，并否認(rèn)有滑石粉﹑二氧化硅﹑鈹?shù)扔袡C(jī)或無(wú)機(jī)粉塵接觸史。體格檢查：左腹股溝可觸及腫大淋巴結(jié)，質(zhì)中等，活動(dòng)度可，無(wú)壓痛，心肺腹部及神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見(jiàn)異常。

圖1 治療前后患者胸部CT影像對(duì)比Fig. 1 Comparison of chest CT image before and after treatment

B超顯示雙側(cè)頸部﹑雙側(cè)腹股溝淋巴結(jié)腫大，雙側(cè)腋窩未探及異常，肝膽胰脾雙腎及膀胱未見(jiàn)明顯異常。肺功能檢查無(wú)明顯異常。入院后氣道黏膜病理切片顯示氣管黏膜慢性炎性病變，黏膜下可見(jiàn)肉芽腫形成，肉芽腫由上皮樣細(xì)胞和多核巨細(xì)胞構(gòu)成，未見(jiàn)干酪樣壞死，抗酸染色陰性(圖2)。

圖2 氣道黏膜活檢標(biāo)本病理學(xué)觀察Fig.2 Pathologic study of airway mucosal biopsy specimen

行B超定位下腎穿刺檢查，穿刺部位為右腎下極。免疫熒光病理檢查可見(jiàn)2個(gè)腎小球，IgM+，細(xì)線樣，在毛細(xì)血管襻呈線樣沉積，IgA﹑IgG﹑C3﹑C1q﹑Fn免疫熒光均為陰性，基本排除狼瘡等結(jié)締組織疾病。光鏡病理：共24個(gè)腎小球，可見(jiàn)大量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，其中4個(gè)腎小球球性硬化，3個(gè)腎小球缺血性硬化，部分腎小球可見(jiàn)球周纖維化，其他腎小球節(jié)段性系膜細(xì)胞和系膜基質(zhì)輕至中度增生，部分基底膜增厚，毛細(xì)血管腔開(kāi)放良好，腎小管可見(jiàn)多灶狀萎縮，其他小管可見(jiàn)空泡變性，腎間質(zhì)灶狀纖維化，炎細(xì)胞浸潤(rùn)，小動(dòng)脈增厚，可見(jiàn)蔥皮樣改變，腎間質(zhì)見(jiàn)肉芽腫樣病變(圖3)，抗酸染色陰性。

1.3 診斷和治療 結(jié)合臨床表現(xiàn)﹑胸部CT﹑氣道黏膜病理及腎穿刺病理等各項(xiàng)檢查結(jié)果，明確診斷為結(jié)節(jié)病腎損害。給予潑尼松片45mg/d治療，1個(gè)月后復(fù)診，咳嗽﹑發(fā)熱消失，尿鈣降至正常，鏡下血尿消失，尿蛋白降至810mg/24h。2個(gè)月后復(fù)查尿蛋白回升至1.120g/24h，加用環(huán)磷酰胺50mg/次，2次/d，潑尼松片減量為40mg/d。4個(gè)月后復(fù)查24h尿蛋白降至正常，復(fù)查胸部CT顯示縱隔及肺門(mén)淋巴結(jié)較此前明顯縮小(圖1B)，停用環(huán)磷酰胺，并將潑尼松減量至30mg/d，以后根據(jù)病情逐步減量，隨訪至6個(gè)月，各項(xiàng)指標(biāo)無(wú)反復(fù)。

圖3 腎組織活檢組織病理學(xué)觀察Fig.3 Pathologic study of renal biopsy

2 討 論

本例患者予以激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療，取得了較好效果，結(jié)合臨床表現(xiàn)﹑輔助檢查，驗(yàn)證了結(jié)節(jié)病腎損害的診斷。

臨床工作中，結(jié)節(jié)病腎臟損害較為少見(jiàn)，由于診斷標(biāo)準(zhǔn)不同，國(guó)外報(bào)道的結(jié)節(jié)病腎臟損害發(fā)病率不同，波動(dòng)于0.7%～10.0%[3]。我國(guó)目前僅有少數(shù)結(jié)節(jié)病腎臟損害的病例報(bào)道，但尚無(wú)關(guān)于發(fā)病率的明確統(tǒng)計(jì)。國(guó)內(nèi)10例有明確病理診斷的結(jié)節(jié)病腎損害的報(bào)道中[4-12]，9例以腎損害為首發(fā)臨床表現(xiàn)，表現(xiàn)為血肌酐升高﹑多尿﹑夜尿增多﹑高鈣血癥等，1例以全身多發(fā)結(jié)節(jié)為首發(fā)表現(xiàn)。雖然大部分患者無(wú)明顯呼吸道癥狀，但其中6例胸部X線或CT檢查提示存在肺部受累。10例患者中有6例在病程中曾有誤診經(jīng)歷，其中2例誤診為結(jié)核，4例誤診為慢性腎病。10例中4例明確診斷時(shí)已至腎衰竭期，治療效果不佳，另6例處于腎功能代償期或失代償早期，給予激素或激素聯(lián)合免疫抑制劑治療，短期內(nèi)腎功能恢復(fù)正常，但并無(wú)長(zhǎng)期隨訪報(bào)道。本文報(bào)告的結(jié)節(jié)病腎損害患者腎損害處于早期，血肌酐尚未見(jiàn)升高，治療效果較好。

結(jié)節(jié)病腎損害早期并無(wú)明顯臨床癥狀，僅血液及尿液檢查發(fā)現(xiàn)異常，可表現(xiàn)為高鈣血癥﹑高尿鈣癥﹑血肌酐升高及程度不等的腎功能不全，也可出現(xiàn)小到中等量的蛋白尿﹑鏡下血尿及多尿，腎損害繼續(xù)進(jìn)展可出現(xiàn)急﹑慢性腎衰竭或腎病綜合征表現(xiàn)[13-14]，也有結(jié)節(jié)病腎損害首次發(fā)病即以急性腎衰竭為主要表現(xiàn)的報(bào)道[8-9,15-16]。高鈣血癥和高尿鈣癥是結(jié)節(jié)病腎損害最常見(jiàn)的表現(xiàn)，其中高尿鈣癥較高鈣血癥更為常見(jiàn)[15]。高尿鈣癥或高鈣血癥可引起近端或遠(yuǎn)端腎小管功能損害，腎結(jié)石和鈣鹽在腎組織沉積，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致腎鈣化或腎衰竭。結(jié)節(jié)病腎損害常見(jiàn)的病理表現(xiàn)有以下3種：①鈣代謝紊亂引起的腎結(jié)石和腎鈣沉積癥；②累及腎臟間質(zhì)引起肉芽腫性間質(zhì)性腎炎和腎間質(zhì)纖維化；③累及腎小球引起的膜性腎小球病變﹑增殖性或局灶性腎小球硬化[17-18]。較罕見(jiàn)的病理表現(xiàn)為累及腎血管引起的肉芽腫性血管炎[19]。國(guó)外報(bào)道，尸檢發(fā)現(xiàn)15%～40%的結(jié)節(jié)病患者出現(xiàn)腎臟間質(zhì)肉芽腫[20]，但是，單純腎間質(zhì)性肉芽腫并不一定會(huì)引發(fā)腎功能改變，有些患者并無(wú)明顯的臨床表現(xiàn)，僅在尸檢時(shí)發(fā)現(xiàn)腎臟肉芽腫樣病變。結(jié)節(jié)病引起的以上各種腎損害病理表現(xiàn)均可合并存在。

結(jié)節(jié)病腎損害可以在結(jié)節(jié)病的進(jìn)展期出現(xiàn)，也可以是結(jié)節(jié)病的首發(fā)表現(xiàn)，或者結(jié)節(jié)病發(fā)病后多年才出現(xiàn)。結(jié)節(jié)病累及腎臟時(shí)，有的患者會(huì)合并出現(xiàn)肺部癥狀，也有部分患者不會(huì)出現(xiàn)肺部﹑皮膚等原發(fā)性結(jié)節(jié)病表現(xiàn)，僅以腎損害的表現(xiàn)為主。在結(jié)節(jié)病進(jìn)展期出現(xiàn)的腎損害較易診斷，而以腎損害為首發(fā)表現(xiàn)的病例，臨床往往不易診斷，容易誤診或漏診。所以，臨床發(fā)現(xiàn)伴有高血鈣或高尿鈣癥的腎損害患者，排除其他原發(fā)或繼發(fā)性鈣代謝紊亂疾病如甲狀旁腺功能亢進(jìn)﹑轉(zhuǎn)移性腫瘤﹑淋巴瘤﹑多發(fā)性骨髓瘤等后應(yīng)考慮到存在結(jié)節(jié)病腎臟損害的可能。對(duì)于某些不明原因的蛋白尿﹑血尿或腎功能不全等腎臟功能損害，也應(yīng)考慮到結(jié)節(jié)病的可能，若考慮結(jié)節(jié)病的診斷，可行胸部CT或X線檢查[21-22]，必要時(shí)行EBB檢查以排除結(jié)節(jié)病。文獻(xiàn)報(bào)道，部分胸部影像學(xué)檢查無(wú)異常的結(jié)節(jié)病患者，其經(jīng)支氣管鏡肺活檢(TBLB)有時(shí)也可獲得陽(yáng)性結(jié)果[23]。同時(shí)對(duì)于診斷明確的結(jié)節(jié)病，也應(yīng)行尿常規(guī)﹑腎功能﹑血鈣及尿鈣檢查，以排除腎損害的可能，必要時(shí)行腎穿刺檢查明確。

結(jié)節(jié)病一旦明確腎臟受累，為避免腎功能損害，需及時(shí)治療。治療藥物首選糖皮質(zhì)激素，可用于任何病理表現(xiàn)的結(jié)節(jié)病腎損害。糖皮質(zhì)激素通過(guò)抑制巨噬細(xì)胞1-α羥化酶活性阻斷鈣合成并抑制腎臟過(guò)度活躍的免疫反應(yīng)來(lái)防止腎功能損害。糖皮質(zhì)激素治療結(jié)節(jié)病腎損害早期使用效果較好，治療后蛋白尿﹑高血鈣癥﹑高尿鈣癥及腎功能可迅速明顯改善[24-25]。O'Riordan等[26]報(bào)道在結(jié)節(jié)病腎損害已出現(xiàn)腎臟縮小的患者中，接受激素治療后患者腎功能亦得到改善，但激素治療并不能逆轉(zhuǎn)已出現(xiàn)的腎間質(zhì)纖維化[27]。日本學(xué)者曾報(bào)道1例結(jié)節(jié)病肉芽腫性間質(zhì)性腎炎雙腎已萎縮的腎衰竭患者，激素治療后腎功能迅速好轉(zhuǎn)，低劑量維持治療5年后血肌酐才開(kāi)始重新升高[28]。已經(jīng)出現(xiàn)腎功能不全時(shí)，盡管部分患者對(duì)激素治療開(kāi)始的反應(yīng)較為良好，但也很難使腎臟功能完全恢復(fù)至正常。Robson等[29]報(bào)道了7例出現(xiàn)腎功能不全的結(jié)節(jié)病患者，激素治療后無(wú)一例患者的腎功能完全恢復(fù)至正常水平。

糖皮質(zhì)激素治療結(jié)節(jié)病腎損害需大劑量﹑足療程，一般起始劑量需相當(dāng)于潑尼松片1mg/(kg·d)，具體療程應(yīng)根據(jù)病情權(quán)衡利弊而定[14,25,30]。部分患者在激素減量或停用后會(huì)出現(xiàn)腎損害的反復(fù)，加大激素用量或再次使用激素后部分患者仍然有效。激素治療的同時(shí)或出現(xiàn)病情反復(fù)時(shí)聯(lián)合使用免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺﹑甲氨蝶呤﹑咪唑立賓或氯喹﹑羥氯喹或酮康唑等，可有效預(yù)防或阻止激素減量期或停用時(shí)的疾病復(fù)發(fā)[20]。英夫利昔單抗是一種用于難治性結(jié)節(jié)病的新藥，可用于激素?zé)o效患者，也可用于結(jié)節(jié)病腎損害的治療，且療效較好[31-33]。本文報(bào)道的結(jié)節(jié)病腎損害患者，激素減量期尿蛋白又有升高，聯(lián)合使用環(huán)磷酰胺后尿蛋白迅速下降至正常，隨訪3個(gè)月各項(xiàng)指標(biāo)無(wú)反復(fù)。

綜上所述，結(jié)節(jié)病腎損害發(fā)病率較低，缺乏典型臨床表現(xiàn)，易被忽視，臨床需提高對(duì)于結(jié)節(jié)病腎損害的認(rèn)識(shí)，以便早期診斷并予以及時(shí)正確的治療，防止腎功能的進(jìn)一步損害。

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