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    顱面部腫瘤所致低磷軟骨病2例并文獻復(fù)習(xí)

    2013-08-27 03:25:08王穎倩巴建明王先令呂朝暉竇京濤谷偉軍楊國慶楊麗娟母義明
    關(guān)鍵詞:軟骨病骨痛奧曲

    王穎倩,巴建明,王先令,呂朝暉,竇京濤,杜 錦,谷偉軍,楊國慶,楊麗娟,金 楠,母義明

    解放軍總醫(yī)院 內(nèi)分泌科,北京 100853

    腫瘤相關(guān)性低磷軟骨病(tumor-induced osteomalacia,TIO)是一種非常少見的代謝性骨病?;颊咧饕憩F(xiàn)為全身骨痛、無力以及骨骼畸形,生化特征主要是腫瘤相關(guān)的腎臟排磷增加及維生素D代謝異常[1]。迄今,國際上報道不超過200例,腫瘤的定位主要是在四肢長骨以及皮膚和軟組織等,發(fā)生于顱面部的間葉組織腫瘤極其罕見,臨床上容易發(fā)生誤診、誤治。本文報告2例中年女性病例,外院誤診為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎,我院最終確診為顱面部腫瘤所致TIO[2-4]。

    病例資料

    病例1:女性,43歲。患者于2007年開始出現(xiàn)彌漫骨痛、肌無力并進行性加重。外院先后診斷為“類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎”、“致密性骨炎”,給予非甾體類消炎藥、糖皮質(zhì)激素等治療,骨痛癥狀無緩解。2010年3月患者突然出現(xiàn)右眼向鼻側(cè)凝視及水平復(fù)視,外院診斷為右側(cè)眼肌麻痹,應(yīng)用強的松(75 mg/d)、甲鈷胺、維生素B1治療1個月,凝視癥狀無緩解,于2010年4月2日來我院治療。個人、家族史無特殊。體格檢查:入院時身高153 cm,體質(zhì)量45 kg,寬基步態(tài)。全身皮膚黏膜無黃染及皮下結(jié)節(jié)。右側(cè)眼球向鼻側(cè)凝視、外展受限、水平復(fù)視明顯。胸椎輕度后凸畸形,脊柱及四肢壓痛明顯,腰骶椎叩擊痛陽性。四肢活動受限。入院后查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、血氣分析正常??购丝贵w、類風(fēng)濕因子、免疫球蛋白電泳均正常。血清鈣(2.14 mmol/L,正常范圍2.25~2.65 mmol/L)及甲狀旁腺激素PTH(71.09 pg/ml,正常范圍10~65 pg/ml)水平輕度異常。持續(xù)的低血磷(0.43~0.52 mmol/L,正常范圍0.9~1.6 mmol/L),顯著增高的磷酸鹽清除率(45 ml/min,正常范圍6.3~15.5 ml/min)及堿性磷酸酶水平(260.1 U/L,正常范圍<130 IU/L)。X線片顯示全身廣泛骨質(zhì)軟化。結(jié)合臨床資料,除外導(dǎo)致低磷軟骨病的常見病因,疑診為TIO。行111銦奧曲肽掃描顯示:鼻骨右側(cè)放射性稍增高(圖1)。遂行顱底CT及MRI檢查示:右側(cè)顳骨巖尖部骨質(zhì)破壞,局部見1.7 cm×1.3 cm軟組織密度腫塊,增強掃描不均勻異常強化;右側(cè)海綿竇受累,頸內(nèi)動脈部分被包繞,診斷為右側(cè)巖骨尖腫瘤性病變。結(jié)合上述檢查結(jié)果,臨床診斷TIO成立,右眼內(nèi)斜凝視與腫瘤侵犯右側(cè)海綿竇、壓迫外展神經(jīng)有關(guān)。轉(zhuǎn)至耳鼻喉科行電視鼻內(nèi)鏡經(jīng)蝶竇顱鼻貫通腫瘤切除術(shù),由于術(shù)中難以確定腫瘤起源,腫瘤切除不完全。術(shù)后組織病理及免疫組化結(jié)果提示磷酸鹽尿性間葉腫瘤(混合結(jié)締組織亞型),從而確診TIO。術(shù)后第1、3、4、5、6、7、8天血磷由術(shù)前的0.25 mmol/L分別上升至0.49、0.37、0.48、0.66、0.51、0.57、0.58 mmol/L,但仍低于正常范圍。骨痛及肌無力癥狀部分緩解,于2010年5月12日出院。

    病例2:女性,42歲。主因腰部及髖關(guān)節(jié)疼痛伴進行性加重于2010年6月6日至我院就診。在當(dāng)?shù)囟嗉裔t(yī)院就診,考慮為“椎間盤突出”、“雙側(cè)股骨頭壞死”,“雙側(cè)髖關(guān)節(jié)滑膜炎”,對癥治療無效?;颊哂盟幨芳凹易迨窡o特殊。體格檢查:入院時身高142 cm,體質(zhì)量54 kg。步行受限(10 m內(nèi)),需借助雙拐緩慢行走,全身皮膚黏膜無皮下結(jié)節(jié),四肢關(guān)節(jié)無紅腫、畸形。化驗檢查:多次查血清鈣及甲狀旁腺激素(parathyroid hormonr,PTH)在正常范圍,持續(xù)低血磷(0.49~0.61 mmol/L,正常范圍0.9~1.6 mmol/L),磷酸鹽清除率(32 ml/min,正常范圍6.3~15.5 ml/min)及血清堿性磷酸酶活性(358.7 U/L,正常范圍<130 IU/L)顯著增加。結(jié)合患者臨床資料,加之病例1的診斷經(jīng)驗,亦擬診TIO。111銦奧曲肽掃描示左鼻竇部放射性攝取增加。遂行CT(圖2)及MRI檢查示:左鼻腔和篩竇部有血流豐富的軟組織腫塊,診斷為左鼻腔和篩竇部腫瘤性病變。轉(zhuǎn)至耳鼻喉科行內(nèi)鏡下手術(shù),在蝶竇右后方見腫物,并將其徹底切除。病理和免疫組化結(jié)果提示磷酸鹽尿性間葉腫瘤(混合結(jié)締組織亞型)。由于腫瘤切除完全,患者術(shù)后血磷上升比病例1迅速,在術(shù)后第2、3、4、5、6天分別上升至0.94,1.05,1.23,1.15及1.09 mmol/L。于2010年6月29日出院。

    圖1 病例1頭顱MRI掃描發(fā)現(xiàn)右側(cè)巖部尖一1.7 cm×1.3 cm大小增強病變,伴有海綿竇浸潤和右側(cè)頸內(nèi)動脈鞘部分包繞Fig.1 Cranial magnetic resonance imaging (MRI) scan revealing a 1.7 cm ×1.3 cm enhanced lesion occupying right petrous apex with cavernous sinus infiltrated and internal carotid artery encasement partially surrounded in the right side in cases 1

    圖2 病例2頭顱CT顯示左鼻腔和篩竇處存在一1.2 cm×2.1 cm大小軟組織腫塊Fig.2 Cranial CT showing a 1.2 cm×2.1 cm soft mass in the left nasal cavity and ethmoid sinus in cases 2

    討 論

    骨軟化癥是由于骨基質(zhì)礦化不全所致的代謝性骨病。有多種病因:罕見的代謝遺傳性疾病(常染色體顯性低磷佝僂病、X-連鎖低磷佝僂病)、腎小管酸中毒、慢性腎衰等[5]。在臨床工作中可能會遇到一些反復(fù)低血磷的骨痛、肌無力、骨骼畸形患者,這些患者在骨科、風(fēng)濕科、內(nèi)分泌科等反復(fù)就診,常常被誤診為風(fēng)濕性關(guān)節(jié)病、骶髂關(guān)節(jié)炎等疾病,長期得不到正確診治。此類患者有一個問題容易被忽視,即頑固性低磷血癥。即使低磷血癥被發(fā)現(xiàn),口服大劑量補磷制劑及1,25(OH)2Vit D3仍然不能被糾正,而且上述癥狀改善不明顯[5]。

    Macane于1947年首次報道腫瘤可以引起低磷軟骨病。隨后,1959年P(guān)rader簡單闡述了間葉性腫瘤與軟骨病的關(guān)系。近幾年逐漸證實,部分頑固性低磷軟骨病的病因即為間葉組織腫瘤,并將這部分軟骨病稱為TIO。引起TIO的腫瘤常常體積很小,應(yīng)用常規(guī)影像學(xué)檢查很難定位,從而容易延誤診斷[6]。文獻報道過的病例中延誤診斷的中位時間約6年,其中最長的病例延誤診治超過20年。一旦腫瘤定位明確并完全切除,低血磷癥能夠迅速被糾正,而且患者的臨床癥狀會逐漸緩解[7]。

    關(guān)于TIO的發(fā)病機制研究表明,某些間葉組織腫瘤細(xì)胞可以自主過度分泌一種或幾種利磷因子,最常見的是纖維生長因子23(FGF23)[8]。該因子可以通過抑制近端腎小管鈉-磷泵的作用,減少磷的重吸收,從而促進腎臟對磷的排泄,導(dǎo)致高尿磷、低血磷,進而引起骨骼礦化障礙和骨質(zhì)軟化性改變[9]。這些利磷因子還可以抑制1,25(OH)2Vit D3的合成,可以解釋為何一些TIO患者中1,25(OH)2Vit D3水平低。

    TIO相關(guān)腫瘤除了一小部分位于皮下組織或長骨表面,可以通過仔細(xì)的體格檢查發(fā)現(xiàn)外,大都位于較隱匿的部位,所以無目的性的影像學(xué)檢查常常較難發(fā)現(xiàn)腫瘤。Seufert等首先證實多數(shù)TIO相關(guān)腫瘤有生長抑素受體亞型2的表達,并且可以和111銦標(biāo)記的奧曲肽結(jié)合,因此同位素標(biāo)記的奧曲肽掃描有助于TIO腫瘤的定位[6,10]。本文兩例應(yīng)用奧曲肽掃描均得到腫瘤的正確定位。但并非所有TIO相關(guān)腫瘤均有生長抑素受體的表達,所以奧曲肽掃描陰性者,不能完全排除TIO診斷。一般來講,應(yīng)用奧曲肽掃描大致定位后,行CT、MRI等檢查進行精確定位。對于奧曲肽掃描陰性者,PET檢查有時有陽性表現(xiàn)。目前奧曲肽掃描聯(lián)合FGF23靜脈分段取血是一種較好的腫瘤定位方式[9]。TIO相關(guān)腫瘤大都是生長緩慢的良性、多形性、間葉組織來源的腫瘤,分類為磷酸鹽尿性間葉腫瘤,其中混合結(jié)締組織亞型最常見。

    本文病例1,由于右側(cè)海綿竇受累,腫瘤無法完全切除,故其低磷血癥并未完全糾正。鑒于此,我們建議患者應(yīng)用奧曲肽繼續(xù)治療[6]。幸運的是病例2的腫瘤得以完全切除,術(shù)后血磷水平恢復(fù)正常,臨床癥狀顯著改善。TIO最有效的治療方法是間葉組織腫瘤的完全切除(如病例2)。血清磷、骨化三醇及腎小管磷重吸收率在術(shù)后幾個小時或幾天內(nèi)即可恢復(fù)正常。但血清中骨鈣素和堿性磷酸酶水平需要相對較長時間才能恢復(fù)正常[11]。對于腫瘤無法切除的患者,若之前應(yīng)用奧曲肽掃描證實腫瘤有生長抑素受體的表達,可以應(yīng)用生長抑素類似物治療,在一些患者中能夠緩解癥狀并使血磷水平恢復(fù)正常[6]。

    綜上所述,對于中青年起病、長期頑固嚴(yán)重低磷軟骨病患者,通過病史詢問、家族史調(diào)查及實驗室檢查除外常見病因后,要高度重視TIO的篩查。奧曲肽掃描聯(lián)合X線、CT、MRI檢查可明確多數(shù)TIO相關(guān)腫瘤定位。診斷明確后,手術(shù)完全切除腫瘤可以治愈TIO;對于腫瘤浸潤而無法全切者,可以考慮在口服補磷的基礎(chǔ)上,長期應(yīng)用生長抑素治療,亦可達到疾病的長期緩解。

    1 Jiang Y, Xia WB, Xing XP, et al. Tumor-induced osteomalacia:an important cause of adult-onset hypophosphatemic osteomalacia in China : Report of 39 cases and review of the literature[J]. J Bone Miner Res, 2012, 27(9): 1967-1975.

    2 Chokyu I, Ishibashi K, Goto T, et al. Oncogenic osteomalacia associated with mesenchymal tumor in the middle cranial fossa: a case report[J]. J Med Case Rep, 2012, 6(1):181.

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    4 Kurien R, Manipadam MT, Rupa V. Oncogenic osteomalacia in a patient with an ethmoid sinus tumour[J]. J Laryngol Otol, 2010,124(7): 799-803.

    5 Gore MO, Welch BJ, Geng W, et al. Renal phosphate wasting due to tumor-induced osteomalacia : a frequently delayed diagnosis[J].Kidney Int, 2009, 76(3): 342-347.

    6 Chong WH, Molinolo AA, Chen CC, et al. Tumor-induced osteomalacia[J]. Endocr Relat Cancer, 2011, 18(3): R53-R77.

    7 巴建明,桑艷紅,陸菊明,等. 12例腫瘤性骨軟化癥的臨床診治及術(shù)后隨訪[J]. 中華內(nèi)分泌代謝雜志,2011,27(1):19-23.

    8 金文勝,呂朝暉,陸菊明,等. 腫瘤引起的低磷軟骨病-一例報道并文獻回顧[J]. 中華內(nèi)分泌代謝雜志,2006,22(3):298-300.

    9 Hu FK, Yuan F, Jiang CY, et al. Tumor-induced osteomalacia with elevated fibroblast growth factor 23: a case of phosphaturic mesenchymal tumor mixed with connective tissue variants and review of the literature[J]. Chin J Cancer, 2011, 30(11): 794-804.

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    11 Wang XL, Mu YM. Emphasis should be placed on the diagnosis and therapy of tumor induced osteomalacia[J]. Chin Med J (Engl),2011, 124(2): 163-165.

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