噬血細胞綜合征1例

張靜 王雪京 龍紅 李穎 張紓難

1 病歷資料

患者，男，72歲，主因“間斷發(fā)熱7天”于2012年10月12日由急診收入中日友好醫(yī)院中醫(yī)肺病科?；颊?3天前出現(xiàn)納差、乏力癥狀，當?shù)蒯t(yī)院對癥治療無好轉(zhuǎn);7天前出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39.4℃，伴有寒戰(zhàn)怕冷，咳嗽無痰，喘息，動則加重，胸片示紋理增粗，當?shù)丶痹\考慮肺部感染，予退熱，抗感染治療，體溫未見明顯下降;3天前來中日友好醫(yī)院急診，全血細胞分析發(fā)現(xiàn)三系減低:白細胞:3.89×109/L，血小板:57×109/L，紅細胞:3.04×1012/L，血紅蛋白:84 g/L;生化:總蛋白:45 g/L，白蛋白:13 g/L，乳酸脫氫酶:584 IU/L，同時腹部(B型)彩色超聲檢查發(fā)現(xiàn)膽結(jié)石、脾大(厚7.0 cm，肋下長5.1 cm)，血壓:86/45 mmHg;急診予抗感染，糾正低蛋白，退熱，擴充血容量等處理后以發(fā)熱原因待查收入肺病科，時癥見:已高燒39℃左右7天，神情疲憊，語聲低微，鞏膜、皮膚黃染;桶狀胸，雙肺呼吸音粗，可聞及兩肺爆裂音，雙下肢凹陷性水腫。既往冠狀動脈性心臟病(冠脈搭橋術(shù)后)、糖尿病、脂肪瘤病史，余除吸煙史外無特殊。繼續(xù)上述治療，積極查找發(fā)熱原因:查抗核抗體譜及抗磷脂抗體譜均為陰性，肺炎支/衣原體、各項病毒、細菌檢測均未見明顯異常，亦未找到任何相關(guān)惡性腫瘤證據(jù)，但全血細胞分析三系持續(xù)下降，以血小板下降明顯，最低:30×109/L，紅細胞:2.74×1012/L，血紅蛋白:72 g/L，白細胞間斷應(yīng)用重組人粒細胞刺激因子情況下波動在6.3×109/L，血清鐵蛋白:1173.7 ng/ml;予輸血治療同時行骨髓穿刺術(shù)，骨髓細胞形態(tài)學示:增生活躍，吞噬現(xiàn)象明顯，噬血細胞增多，骨髓內(nèi)占10.5%，多則達14%，可見吞噬幼稚紅、成熟紅、各種白細胞及血小板現(xiàn)象。見圖1。

圖1 骨髓細胞形態(tài)學圖(瑞氏染色，×1000油鏡)

考慮噬血細胞綜合征，查EB病毒DNA陰性，NK自然殺傷細胞活性減低，符合目前公認的國際組織細胞協(xié)會制定的噬血細胞綜合征-2004診斷指南，轉(zhuǎn)入中日友好醫(yī)院血液科繼續(xù)治療，后因呼吸循環(huán)衰竭死亡。

2 討論

2.1 西醫(yī)認識

噬血細胞綜合征(hemophagocytic syndrome，HPS)是由潛在的不同性質(zhì)疾病所誘發(fā)的一種反應(yīng)性巨噬細胞疾病，又名為噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥。HPS骨髓象以組織細胞增生并伴有明顯吞噬血細胞現(xiàn)象為特征。分為原發(fā)性與繼發(fā)性。原發(fā)性為基因缺陷，目前研究發(fā)現(xiàn)以PRF1、STX11及UNC13D等基因突變較多，患者多為兒童，年幼發(fā)病，死亡率高。繼發(fā)性HPS的病因較多，其主要病因包括各種病原體感染、惡性腫瘤及自身免疫性疾病，尤其是人類皰疹(EB)病毒感染、惡性淋巴瘤及自身免疫性疾病中如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、成人Still?。?］等。診斷上目前國內(nèi)仍遵循國際組織細胞協(xié)會制定的噬血細胞綜合征-2004診斷指南［2］，該患者發(fā)熱、脾腫大、血細胞三系減少、鐵蛋白升高≥500 ng/ml、NK細胞活性減低、骨髓象內(nèi)見噬血細胞增多，且臨床無惡性腫瘤相關(guān)證據(jù)，符合診斷標準中6項，根據(jù)指南要求符合5項即可診斷為HPS。

但因HPS臨床表現(xiàn)與感染性疾病、惡性腫瘤、及黃疸、肝炎等表現(xiàn)相似，臨床鑒別主要依靠骨髓涂片及免疫學相關(guān)檢查，且可合并起病，容易造成臨床誤診、漏診，延誤治療時機。目前西醫(yī)治療方法有限，主要依據(jù)HLH-2004治療方案［2］。以依托泊干+地塞米松+環(huán)孢素為基本方案，誘導(dǎo)治療為第1～8周，結(jié)束后還維持治療32周。因早期骨髓象噬血細胞比例不足阻延診斷，病死率極高。該病例患者后期基因檢測報告回報發(fā)現(xiàn)STX11基因、UNC13D基因突變，診斷為原發(fā)性噬血細胞綜合征。

2.2 中醫(yī)認識

中醫(yī)學無此病名，查閱相關(guān)文獻，其證候特點與溫病伏邪發(fā)病相符。《素問·生氣通天論》中“冬傷于寒，春必病溫”就是關(guān)于伏邪發(fā)病的描述。到宋代郭雍［3］認為:“冬傷于寒，至春發(fā)者，謂之溫病。冬不傷于寒，而春自感風寒溫氣者，亦謂之溫。”提出了伏邪溫病及新感溫病均可致病的特點，說明人體內(nèi)在不足加之時邪之氣共同發(fā)病的道理。伏邪內(nèi)藏可有諸多誘因，如劉河間的六氣化火、五志化火理論，環(huán)境、情志等都可以造成人體內(nèi)在不足等內(nèi)傷。長夏濕令，暑必兼濕，濕邪粘滯，礙氣蘊熱，復(fù)有外感，內(nèi)外相合，病發(fā)濕熱。正如《溫熱逢源》［4］云“伏氣既動，則熱自內(nèi)發(fā)，蒸動濕邪，與伏溫之熱混合”，若不速圖之，則邪氣“漫無出路，或發(fā)黃，或腹?jié)M肢腫，或則泄，或便秘，或嘔惡”種種見證，皆甚于濕溫。表明濕溫伏而發(fā)病可病情篤深。關(guān)于溫病傳變方面，葉天士［5］提出“溫邪上受，首先犯肺，逆?zhèn)餍陌?、“病仍不解，漸欲入營”、可“從風陷入”或“從濕熱陷入”。反應(yīng)溫病傳變規(guī)律。另外中醫(yī)有救陰不在血，而在津與汗等諸多治療理論，更有死證熱極陰涸，邪盛正虛的預(yù)測。結(jié)合此病人情況，可簡要分析如下4點:

2.2.1 符合溫病伏邪發(fā)病特點 患者病重前，有約3周時間的疾病潛伏期，其次癥少，僅表現(xiàn)納差、乏力、口干癥狀;發(fā)病于9月，為秋初時節(jié)，長夏剛過，濕土主令，氣候炎熱，雨水較多，其主濕應(yīng)脾，濕熱蒸騰，內(nèi)阻氣機，郁而化熱，內(nèi)生濕熱與外感濕熱同類相召，內(nèi)外相合而發(fā)病。濕邪困脾，外犯肌表，故納差、乏力。正如葉天士在《溫熱論》［5］中所描述:“在陽旺之軀，胃濕恒多;在陰盛之體，脾濕亦不少，然其化熱則一。”濕熱伏而內(nèi)藏，待秋初逾期而發(fā)，發(fā)病明顯甚于一般，《溫熱逢源》［4］解釋說“若中焦夾有形食積濁痰，則邪熱蘊蒸，每每乘機入胃，熱結(jié)于中”，“痰得熱更膠粘，熱附痰而熱愈留戀”，表明濕溫伏發(fā)膠固難解之勢，亦解釋了患者初期僅西醫(yī)思路給予控制心率、血糖，抗血小板聚集治療無好轉(zhuǎn)原因。

2.2.2 符合溫病衛(wèi)氣營血辨證 患者入院前23天納差、乏力，體重減輕，后病情加重出現(xiàn)高熱不退，伴寒戰(zhàn)怕冷，入肺病科已黃疸明顯，渴喜冷飲，同時喘憋及雙下肢水腫，舌質(zhì)紅，苔灰黑黃燥，脈浮大無力。符合溫病衛(wèi)氣營血傳變規(guī)律。雖張仲景云:“有一分惡寒，就有一分表證。”然而在此“高熱寒戰(zhàn)”并非單純表證，因為舌脈象已是邪熱熾盛，陰津耗傷之征，營血熱勢蒸騰也可出現(xiàn)衛(wèi)分表熱，且熱自內(nèi)發(fā)，非解表發(fā)散之力所能退祛，故高熱不退。傳變過程考慮素體脾虛濕勝，濕熱內(nèi)伏，與新感時邪相合發(fā)病，首犯氣分，停留肺胃，濕熱交蒸，燔灼水谷，不思飲食;肺氣上逆，故咳嗽喘憋;濕遏熱伏，汗出津傷，邪熱熾盛，迅速灼傷真陰，出現(xiàn)口干苔燥;虛火上炎，循環(huán)往復(fù)加重;以致正氣不支，病邪鴟張，由氣入營，氣血兩燔，濕熱瘀結(jié)，橫犯肝膽，發(fā)為急黃。正如《金匱要略》“黃家所得，從濕得之”的道理。心營受熱故心煩不寐，口苦而渴;邪熱煎灼營分，深傳入血，動血耗血，瘀熱內(nèi)阻，苔灰黑黃燥，膠滯板結(jié)，示邪已入里，壅塞勢急，津液已傷，脈浮大無力亦主正氣不支。最終因氣血消耗、血脈瘀阻、臟氣衰竭而死亡。

2.2.3 傳變迅速，肝膽表現(xiàn)突出 患者在院期間，發(fā)熱、黃疸表現(xiàn)突出，且呈持續(xù)狀態(tài)，舌燥口干口苦，喜冷飲，表現(xiàn)為一派肝膽濕熱，膽火內(nèi)熾，膽汁淤積之象。相關(guān)文獻［7］亦發(fā)現(xiàn)嗜血綜合癥患者多具有肝膽疾病變現(xiàn)，輕者可僅有疲勞、干嘔、食欲不振、口苦心煩，脈弦癥狀，重者可出現(xiàn)黃疸、皮膚瘀斑，高熱不退、驚厥、暴聾等癥。究其原因，《黃帝內(nèi)經(jīng)》云:“濕熱相交，民當病癉;”濕熱相搏為黃疸主要發(fā)病機理。首先從傳變上講，薛生白［5］說:“陽明為水谷之海，太陰為濕土之臟，故多陽明、太陰受病?！闭f明濕熱病以脾胃為病變中心，可迅速傳變進入手少陽三焦或足少陽膽，出現(xiàn)濕熱困阻少陽膽腑，三焦證候，膽熱淤積，外溢肌腠，發(fā)為黃疸。其次，與肝藏血、主疏泄功能有關(guān)，濕熱熏蒸肝膽，肝氣不暢，加之耗陰傷液，則熱瘀互結(jié)，肝血瘀滯而發(fā)病。張仲景云:“瘀熱在里，身必發(fā)黃?！绷硗猓瑹岫疽嗍菍?dǎo)致急黃發(fā)生的關(guān)鍵因素，隋代巢元方在《諸病源候論》［6］曰“脾胃有熱，谷氣郁蒸，因為熱毒所加，故卒然發(fā)黃，心滿氣喘，命在頃刻，故云急黃也”就是這個道理。

2.2.4 中醫(yī)治療療效初顯 患者入院時發(fā)熱3天，心煩不寐，肌膚黃染，口渴納差，已為漸入血分狀態(tài)，體溫持續(xù)在39℃左右，西醫(yī)多種退熱藥物應(yīng)用效果持續(xù)時間短，予安宮牛黃丸服用后體溫下降到37℃，維持約2天時間，為家屬和患者帶來信心。安宮牛黃丸方用黃芩、黃連、山梔子清熱解毒，牛黃、犀角清營涼血，麝香、冰片開竅，朱砂、珍珠安神定驚，雄黃辟穢解毒，用于高熱昏迷證有確效，正如葉天士［5］所云“平素心虛有痰，外熱一陷，里絡(luò)就閉，非菖蒲、郁金能開，需用牛黃丸、至寶丹之類以開其閉，恐其昏厥為痙也”。此病人雖應(yīng)用有效，但疾病后期，傳變迅速，病入血分，熱壅勢急，氣血津液已傷，臟腑之氣衰敗，最終沒能挽回不良結(jié)局的發(fā)生。

噬血細胞綜合征前期發(fā)病隱匿，后期進展迅速，因此早期的發(fā)現(xiàn)診治尤為重要。治療上應(yīng)參照溫病衛(wèi)氣營血傳變辨證論治，注意時時顧護津液。目前中醫(yī)對此疾病的探討診治及相關(guān)經(jīng)驗總結(jié)尚缺乏，愿此文能為諸多中醫(yī)臨床工作者提供思路與線索。

［1］張炯，鄒和建.自身免疫性疾病并發(fā)反應(yīng)性噬血細胞綜合征2例［J］.內(nèi)科理論與實踐，2008，3(3):190-192.

［2］Henter JI，Horne A，Arico M，et al.HLH-2004:Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lympho histiocytosis［J］.Pediatr Blood Cancer，2007，48(2):124-131.

［3］劉景源.劉景源溫病學講稿［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社，2008:9.

［4］柳寶治.溫熱逢源［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社，1959:76，78，65，69.

［5］彭勝全.溫病學:名家名著選介［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社，2000:819，830，835.

［6］巢元方.諸病源候論:黃諸?。跰］.北京:中國醫(yī)藥科技出版社，2011:73.

［7］丁紅兵，劉釬，李奕鑫，等.成人嗜血細胞綜合征5例臨床分析［J］.實用肝臟病雜志，2012，15(2):157-158.