曲妥珠單抗對HER2陽性乳腺癌患者術(shù)后輔助治療的臨床觀察

徐金明，黎 可，陳 軒，童富云，饒 偉，徐美玲

（重慶市涪陵中心醫(yī)院普通外科 408000）

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一。近年來，部分地區(qū)發(fā)病率已超過宮頸癌，居女性腫瘤首位，嚴(yán)重威脅女性身心健康［1］。人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）屬于表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）家族中的一員，在20%～30%乳腺癌患者中過表達(dá)。HER2陽性的患者病情更加嚴(yán)重，更有可能累及淋巴結(jié)，降低雌激素受體（ER）的表達(dá)并增加對激素治療的耐受性，且預(yù)后不良［2］。曲妥珠單抗（trastuzumab）是一個(gè)重組的人源化抗－P185HER2的單克隆抗體，與HER2／neu蛋白有高度的親和力，單藥治療對HER2陽性乳腺癌有一定的效果［3］。1998年美國食品藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)曲妥珠單抗用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌。2006年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）推薦HER2陽性的早期乳腺癌患者術(shù)后應(yīng)用曲妥珠單抗?，F(xiàn)將本院收治的136例乳腺癌根治術(shù)患者采用曲妥珠單抗治療的療效和安全性報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2006年5月至2011年12月在本院接受乳腺癌根治術(shù)早期乳腺癌患者136例，隨機(jī)分為治療組和對照組，治療組68例，年齡30～65歲，平均47歲。其中，絕經(jīng)后7例，ER／PR陽性44例。術(shù)后完成常規(guī)輔助化療和／或放療后，給予每3周1次的曲妥珠單抗輔助治療，其中曲妥珠單抗首次以負(fù)荷劑量8mg／kg給藥，然后每3周給予6mg／kg靜脈滴注，21d為一個(gè)療程。對照組68例，年齡27～65歲，平均45歲。其中絕經(jīng)后9例，ER／PR陽性41例，術(shù)后完成常規(guī)輔助化療和（或）放療后，每3個(gè)月隨訪觀察。所有患者均為女性，經(jīng)手術(shù)病理檢查證實(shí)為浸潤性導(dǎo)管癌。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)手術(shù)或組織病理學(xué)檢查后確診為早期乳腺癌；（2）免疫組化檢測HER2（＋＋＋）；（3）治療前用標(biāo)準(zhǔn)12個(gè)電極的心電圖作篩選檢查，結(jié)果均無明顯異常；（4）治療前的左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）的基線值大于55%；（5）卡氏評分60分以上。兩組患者性別、年齡、發(fā)病情況等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 治療方法 按 CTCAE3.0（common terminology criteria for adverse events v 3.0）進(jìn)行不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)記錄所有不良反應(yīng)。每3周復(fù)查血常規(guī)、肝、腎功能和心電圖，每3個(gè)月復(fù)查LVEF。如果LVEF下降大于10%且LVEF＜50%，應(yīng)考慮停止應(yīng)用曲妥珠單抗。按照心功能分級（NYHA）標(biāo)準(zhǔn)，出現(xiàn)Ⅲ級或Ⅳ級心功能不全的患者應(yīng)停止曲妥珠單抗的治療。

1.3 療效評定 按實(shí)體瘤客觀療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors 1.0，RECIST1.0）標(biāo)準(zhǔn)分為：完全緩解（complete remission，CR）：所有目標(biāo)病灶消失，任何病理性淋巴結(jié)（無論是否為目標(biāo)病灶）的短軸值必須小于10mm。部分緩解（partial remission，PR）：以基線狀態(tài)總直徑為參照，所有目標(biāo)病灶直徑的總和至少減小30%。病情進(jìn)展（progressive disease，PD）：以目標(biāo)病灶直徑總和最小值為參照（包括基線下病灶直徑總和，假如其為最小值），所有目標(biāo)病灶直徑總和至少增加20%。另外，直徑總和增加的絕對值必須增加至少5 mm（出現(xiàn)一個(gè)或更多的新病灶也可認(rèn)為是病情進(jìn)展）。病情穩(wěn)定（stable disease，SD）：以研究過程中目標(biāo)病灶直徑總和的最小值為參照，病灶縮小既不符合PR，病灶增加也不符合PD。（CR＋PR）作為治療有效。（CR＋PR＋SD）／（CR＋PR＋SD＋PD）為疾病控制率（disease control rate，DCR）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

治療組CR、PD、DCR、5年生存期的患者百分比與對照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1～2。治療組寒戰(zhàn)2例（2.9%），發(fā)熱2例（2.9%），LVEF下降18例（26.47%），輕度ST－T波改變24例（35.29%）。對照組寒戰(zhàn)和發(fā)熱各2例（2.9%）。均發(fā)生在第1次靜脈輸注過程中，出現(xiàn)這些反應(yīng)后暫停曲妥珠單抗，給予地塞米松、異丙嗪等對癥治療，待癥狀消失后繼續(xù)曲妥珠單抗治療，上述不良反應(yīng)未再出現(xiàn)，未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)；18例（26.47%）LEVF下降，心電圖檢查正常，患者無自覺癥狀，所以在密切觀察下繼續(xù)治療，治療后3個(gè)月復(fù)查LVEF恢復(fù)正常；心電圖檢查有24例（35.29%）出現(xiàn)輕度的ST－T波改變，但是患者無自覺癥狀，沒有停止治療。

表1 兩組患者臨床療效比較［n（%）］

表2 兩組患者3、5年生存期比較［n（%）］

3 討 論

多年來，化療和內(nèi)分泌治療一直是乳腺癌全身治療的主要手段，在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌解救治療和早期乳腺癌輔助治療中都取得明確療效。但是，不同分子亞型的乳腺癌臨床病理特征及對不同治療方案的受益程度和預(yù)后均不盡相同［4－9］。HER2／neu定位于染色體17q21，其編碼是一種相對分子質(zhì)量為185×103的跨膜糖蛋白，具有酪氨酸激酶活性，HER2過表達(dá)見于20%～30% 的乳腺癌。HER2過表達(dá)導(dǎo)致細(xì)胞產(chǎn)生大量含有HER2的異二聚體進(jìn)而通過相應(yīng)的信號傳導(dǎo)通路促使腫瘤進(jìn)展［2］。

曲妥珠單抗是針對癌細(xì)胞HER2基因靶點(diǎn)的第一個(gè)分子靶向藥物，其問世為乳腺癌臨床治療帶來了新的突破。曲妥珠單抗可以降低細(xì)胞膜上HER2的濃度，從而避免形成同源二聚體和異源二聚體；下調(diào)HER2受體抑制磷脂酰肌醇－3－激酶和絲裂原活化蛋白激酶，從而抑制細(xì)胞周期；激活磷酸酶和張力蛋白同源物造成Akt去磷酸酶化，從而導(dǎo)致生長的停止；降低一種抗細(xì)胞凋亡蛋白Mc－1的水平，增加HER2過表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞系對細(xì)胞毒治療的敏感性，促進(jìn)細(xì)胞的死亡。在體內(nèi)試驗(yàn)中，曲妥珠單抗也可以抑制血管生成；通過Fc區(qū)域激活天然殺傷細(xì)胞的抗體依賴性細(xì)胞毒性來攻擊和破壞表達(dá)HER2的細(xì)胞［10］。

2005年發(fā)表的幾個(gè)大的國際多中心臨床研究顯示，HER2陽性的早期乳腺癌患者術(shù)后使用曲妥珠單抗可以明顯降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)［11－14］。NCCN 指南從 2006版開始推薦 HER2陽性（IHC＋＋＋或FISH＋）且淋巴結(jié)陽性的乳腺癌患者都需要考慮采用含曲妥珠單抗的輔助方案治療。國外一些研究已經(jīng)證實(shí)曲妥珠單抗單藥作為一線或二線治療方案使用，有效率在11%～26%［3］。曲妥珠單抗對非靶細(xì)胞殺傷性小，因而，不良反應(yīng)?。?］，主要的不良反應(yīng)是心臟不良事件，但是發(fā)生率不高。在HER2試驗(yàn)中治療組患者發(fā)生嚴(yán)重心臟毒性者比安慰劑組增加了0.5%［13］。B－31和 N9831試驗(yàn)的結(jié)果顯示，Ⅲ、Ⅳ度充血性心力衰竭發(fā)生率在曲妥珠單抗治療組分別是4.1%和2.9%［14］。同時(shí)，B－31研究還明確了心臟毒性的潛在危險(xiǎn)因素，有關(guān)的因素是年齡大于50歲、高血壓、基礎(chǔ)EF在正常低值，無關(guān)的因素是糖尿病、左胸壁放療、吸煙、心臟病家族史、服用降脂藥等等。

本研究結(jié)果3年生存率與國外研究結(jié)果相似，說明曲妥珠單抗對心臟功能有一定影響，應(yīng)在治療中注意監(jiān)測觀察。雖然本組尚未發(fā)現(xiàn)明顯心功能衰竭的患者，但參照文獻(xiàn)大宗病例報(bào)道，這一可能性仍應(yīng)警惕。

綜上所述，乳腺癌根治術(shù)聯(lián)合曲妥珠單抗治療早期乳腺癌臨床療效顯著，可延長患者生存期，不良反應(yīng)可以耐受。但是，本研究的例數(shù)不多，尚需更多的大樣本的臨床觀察。

［1］Jemal A，Siegel R，Ward E，et al.Cancer statistics［J］.CA Cancer J Clin，2007，57（1）：43－66.

［2］ Slamon DJ，Clark GM，Wong SG，et al.Human breast cancer：correlation of relapse and survival with amplification of the HER2／neu oncogene［J］.Science，1987，235（4785）：177－182.

［3］ Vogel CL，Cobleigh MA，Tripathy D，et al.Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in first－line treatment of HER2－overexpressing metastatic breast cancer［J］.J Clin Oncol，2002，20（3）：719－726.

［4］ Wiechmann L，Sampson M，Stempel M.Presenting features of breast cancer differ by molecular subtype［J］.Ann Surg Oncol，2009，16（10）：2705－2710.

［5］ Carol A，Parise，Katrina R，et al.Breast cancer subtypes as defined by the estrogen receptor（ER），progesterone receptor（PR），and the human epidermal growth factor receptor 2（HER2）among women with invasive breast cancer in California，1999－2004.［J］.Breast J，2009，15（6）：593－602.

［6］ Hugh J，Hanson J，Cheang MC，et al.Breast cancer subtypes and response to docetaxel in node－positive breast cancer：use of an immunohistochemical definition in the BCIRG001trial［J］.J Clin Oncol，2009，27（8）：1168－1176.

［7］ 徐兵河.復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的化學(xué)治療［J］.中國實(shí)用內(nèi)科雜志，2007，27（24）：1913－1916.

［8］ 連臻強(qiáng)，何潔華，王曦.乳腺癌不同分子亞型的臨床特點(diǎn)和生存分析［J］.中華乳腺病雜志，2009，3（2）：139－146.

［9］ 陳桂秋，盧一艷，王麗萍.乳腺癌分子分型研究進(jìn)展［J］.中國實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2011，15（6）：1130－1133.

［10］Ross JS，F(xiàn)letcher JA.The HER2／neu oncogene in breast cancer：prognostic factor，predictive factor，and target for therapy［J］.Oncologist，1998，3（4）：237－252.

［11］顧軍.乳腺癌術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療研究進(jìn)展［J］.醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào)，2012，25（1）：107－112.

［12］牟鵬，厲紅元.乳腺癌新輔助化療的研究進(jìn)展［J］.中國普外基礎(chǔ)與臨床雜志，2011，18（9）：1011－1016.

［13］Piccart－Gebhart MJ，Procter M，Leyland－Jones B，et al.Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2－positive breast cancer［J］.N Engl J Med，2005，353（16）：1659－1672.

［14］Romond EH，Perez EA，Bryant J，et al.Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2－positive breast cancer［J］.N Engl J Med，2005，353（16）：1673－1684.