FOLFOX4方案聯(lián)合西妥昔單抗治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效觀察

史 攀 張千山

安徽省太和縣中醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，安徽省太和縣236600

結(jié)直腸癌是臨床常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率居于世界惡性腫瘤第3位，且在初診階段已有25%左右的患者出現(xiàn)潛在轉(zhuǎn)移，在結(jié)直腸癌的整個(gè)進(jìn)程中也會(huì)有近50%的患者發(fā)生轉(zhuǎn)移[1]。對(duì)晚期結(jié)直腸癌進(jìn)行治療的方案主要為FOLFOX4，但因腫瘤已產(chǎn)生了耐藥性，并且化療會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，通常治療效果不理想或者失敗。西妥昔單抗是人鼠嵌合性IgG1型單克隆抗體，其作用靶點(diǎn)為皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR），能逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞對(duì)細(xì)胞毒類藥物的抗藥性而達(dá)到抑制腫瘤進(jìn)展的目的。2009年3月—2012年3月期間，該院共收治32例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，并采取單用FOLFOX4和FOLFOX4聯(lián)合西妥昔單抗兩種方法為患者進(jìn)行治療，旨在探討FOLFOX4方案聯(lián)合西妥昔單抗治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效和不良反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集該院收治的32例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者資料，其中男24例，女 8例，年齡范圍為 38～73歲，平均年齡為（54.7±5.6）歲，直腸癌7例，結(jié)腸癌25例，病理分型為：高分化腺癌、中-高分化腺癌、中分化腺癌、低-中分化腺癌和低分化腺癌例數(shù)分別為3例、4例、18例、6例、1例。在確診時(shí)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者22例，在原發(fā)病灶切除術(shù)后發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者有10例，其中單個(gè)器官發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的有29例，其余3例為2個(gè)及以上器官發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。該研究所有患者的K-Ras基因均為野生型，有可進(jìn)行客觀評(píng)估療效的CT腫瘤病灶，治療前所有患者行常規(guī)檢查如心電圖、血、尿、大便等，全部正常，肝腎功能比正常值低1.5倍左右，重要器官?zèng)]有出現(xiàn)嚴(yán)重?fù)p害，并沒有化療禁忌證。對(duì)患者進(jìn)行KPS評(píng)分，結(jié)果均≥70分，患者預(yù)計(jì)生存期3個(gè)月及以上。將32例患者隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組2組，每組各16例，組間性別、年齡、KPS評(píng)分、預(yù)計(jì)生存期等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

1.2方法

對(duì)照組采用FOLFOX4治療方案，即奧沙利鉑85 mg/m2靜滴2 h，d1；左亞葉酸鈣 200 mg/m2、氟尿嘧啶(5-FU)400 mg/m2靜滴2 h，d1、d2；5-FU 600 mg/m2持續(xù)靜脈泵入 22 h，d1、d2。以 2 周為1個(gè)化療周期。對(duì)患者進(jìn)行化療的總時(shí)間均低于12周期，平均進(jìn)行8個(gè)周期。化療時(shí)，上、下午各為患者應(yīng)用托烷司瓊 4 mg（靜滴）。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上，增加西妥昔單抗。在為患者應(yīng)用西妥昔單抗前30 min，對(duì)患者常規(guī)靜滴西米替丁0.4 g、苯海拉明肌注20 mg、地塞米松靜滴5～10 mg。然后按照500 mg/m2的劑量標(biāo)準(zhǔn)為患者持續(xù)靜滴西妥昔單抗2 h，靜滴1次/周，使用次數(shù)最少者6次，使用次數(shù)最多者12次，平均使用10次。

表1 對(duì)照組和觀察組患者的一般情況比較

1.3 療效及不良反應(yīng)

每周對(duì)2組患者進(jìn)行肝腎功能、心電圖及血常規(guī)檢查，每3～4周進(jìn)行胸部、盆腔、腹部CT檢查以及進(jìn)行淺表淋巴結(jié)超聲檢查，甚者需對(duì)對(duì)患者行全身的骨掃描、MRI、PET-CT掃描。參照WHO制定的實(shí)體瘤療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)患者療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)結(jié)果分疾病疾病進(jìn)展（PD）、穩(wěn)定（SD）、部分緩解（PR）及全部緩解（CR），總有效率（RR）=（CR+PR）/總數(shù)×100%，總控制率（DCR）=(CR+PR+SD)/總數(shù)×100%。對(duì)患者進(jìn)行4個(gè)周期的化療后評(píng)價(jià)療效，若患者被評(píng)為PD，則停止為其化療?；熎陂g，患者所出現(xiàn)的不良反應(yīng)按照WHO抗癌藥物不良反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)分為0～4級(jí)5個(gè)檔次。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS14.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料應(yīng)用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

評(píng)價(jià)兩組患者近期療效，結(jié)果顯示對(duì)照組3例PR，7例SD，6例 PD，RR為 18.75%，DCR為 62.5%；觀察組 11例 PR，4例SD，1例PD，RR為68.75%，DCR為93.75%。經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析，兩組患者的RR、DCR差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），觀察組效果明顯優(yōu)于對(duì)照組。

2.2 不良反應(yīng)

患者所出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要有脫發(fā)、惡心嘔吐、骨髓抑制、神經(jīng)毒性、痤瘡樣皮疹以及肝功能損害等。兩組患者的毒副反應(yīng)較輕，主要為1～2級(jí)，個(gè)別3～4級(jí)，后經(jīng)對(duì)癥處理，均未對(duì)化療治療產(chǎn)生影響，其中對(duì)照組中有1例發(fā)生痤瘡樣皮疹，發(fā)生率為6.25%，觀察組中有6例發(fā)生，發(fā)生率為37.5%，明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），觀察組其它不良反應(yīng)雖然高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

表2 對(duì)照組和觀察組患者的不良反應(yīng)比較（例）

3 討論

轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌疾病臨床仍以化療治療為主。奧沙利鉑聯(lián)合5-FU、亞葉酸鈣的FOLFOX4化療方案已廣泛作為臨床一線治療晚期結(jié)直腸癌的方案，然而，在實(shí)際應(yīng)用中，由于個(gè)體差異和毒副反應(yīng)的發(fā)生，影響了具體療效，甚至出現(xiàn)化療失敗。

EGFR是人表皮受體（HER）的重要成員，信號(hào)通路對(duì)細(xì)胞的分化、增殖、血管生成、遷移和凋亡進(jìn)行調(diào)控，因此，最適合將其作為臨床治療腫瘤的靶點(diǎn)[2]。西妥昔單抗是一種針對(duì)EGFR的IgG1型單克隆抗體，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制EGFR與內(nèi)源性配體的結(jié)合而導(dǎo)致受體相關(guān)激酶的磷酸化作用的阻斷，使細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制，并誘導(dǎo)其凋亡而達(dá)到使腫瘤細(xì)胞分化、增殖、血管生成、遷移、侵襲受到抑制的目的，進(jìn)一步殺死腫瘤細(xì)胞[3-4]。另外，臨床研究發(fā)現(xiàn)西妥昔單抗還能夠增強(qiáng)藥物的抗腫瘤作用，恢復(fù)耐藥細(xì)胞對(duì)抗腫瘤藥物的敏感性，提高放療效果[5]。

該研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OLFOX4方案聯(lián)合西妥昔單抗能夠逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的耐藥性，提高患者的療效，其中觀察組患者的RR為68.75%，DCR為93.75%，均明顯高于對(duì)照組的18.75%和62.5%。在不良反應(yīng)方面患者主要表現(xiàn)為痤瘡樣皮疹、脫發(fā)和骨髓抑制等，其中應(yīng)用西妥昔單抗的典型反應(yīng)為痤瘡樣皮疹，多發(fā)生于患者用藥后的前3周，發(fā)生部位主要為顏面部，且患者痤瘡樣皮疹越嚴(yán)重，其治療效果越好。該研究發(fā)現(xiàn)，觀察組患者中有6例（37.5%）發(fā)生痤瘡樣皮疹不良反應(yīng)，明顯高于對(duì)照組的1例（6.25%）。

[1] 徐曉輝,馬銳,李琳琳,等.西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX4方案治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌臨床觀察[J].腫瘤研究與臨床,2009(10):695-696.

[2] 魏陽(yáng),周行,謝華,等.西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX4與單用FOLFOX4方案治療晚期結(jié)腸癌臨床療效觀察[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué),2010,16(16):6-8.

[3] 王方,王山川.西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX4方案治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床觀察[J].中國(guó)藥物與臨床,2011,11(6):716-718.

[4] 茅慧,石燕,戴廣海.西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX4方案一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床觀察[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2012,17(4):356-359.

[5] 馬冬,董秋美.西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX4方案在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療的療效預(yù)測(cè)[J].循證醫(yī)學(xué),2009,27(5):663－671.