郝洪慶 李 鑫 孫 靜

(1 嘉應(yīng)學(xué)院化學(xué)與環(huán)境學(xué)院，梅州 514015)

(2 廣東醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，東莞 523808)

0 引 言

手性化合物在不對稱催化、功能材料、液晶等領(lǐng)域具有重要應(yīng)用[1-6]。由于席夫堿化合物在結(jié)構(gòu)上的多樣性、可調(diào)控性[14-17]，以及席夫堿及其配合物具有的抑菌、抗癌、抗病毒、殺霉等生物活性[7-8]，手性席夫堿化合物的合成及其化學(xué)生物學(xué)和醫(yī)藥開發(fā)[9-13]等研究一直倍受關(guān)注。

目前報道的Salen 型手性席夫堿通常呈對稱結(jié)構(gòu)，它們多是由1 個幾何結(jié)構(gòu)上左右對稱的手性二胺(如1, 2-環(huán)己二胺、1, 2-二苯基乙二胺等) 上的2個氨基與2 個相同的有機(jī)基團(tuán)縮合而得。以上述手性二胺的2 個氨基與2 個不同基團(tuán)反應(yīng)合成結(jié)構(gòu)上左右不對稱的手性席夫堿難度較大，相關(guān)報道較少。據(jù)文獻(xiàn)報道，二胺與羰基化合物縮合制備三齒或四齒非對稱席夫堿的方法主要有條件控制分步反應(yīng)法與金屬模板法。前者是指嚴(yán)格控制反應(yīng)條件，如反應(yīng)溫度、時間、溶劑或反應(yīng)物物質(zhì)的量之比和濃度等先得到中間產(chǎn)物，進(jìn)一步制備二胺與2 個不同羰基縮合的席夫堿； 金屬模板法則是將金屬離子作為模板劑，利用金屬離子對N 原子的較強(qiáng)親合力，特別適合于促使小分子有機(jī)物定向縮合成較大分子的有機(jī)配體并形成配合物，除去配合物中的金屬離子后,最終得到席夫堿配體[18-20]。

本文通過改變?nèi)軇?，降低胺解反?yīng)速度的措施，利用手性1R, 2R-環(huán)己二胺(或1S, 2S-環(huán)己二胺)與水楊酸苯酯、2-羥基萘甲醛分步反應(yīng)合成了一對手性Salen 型席夫堿對映體，并對其結(jié)構(gòu)與性質(zhì)進(jìn)行了表征。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

實(shí)驗(yàn)所需的試劑均為AR 級，使用前未經(jīng)特殊處理。Nicolet AVATAR FT-IR360 型紅外光譜儀，F(xiàn)lash EA 1110 型元素分析儀，Brucker Smart Apex CCD 衍射儀，JASCO J-810 型圓二色分光偏振儀。

1.2 合成方法

將1.32 g 1R, 2R-環(huán)己二胺酒石酸鹽(5 mmol)或1S, 2S-環(huán)己二胺酒石酸鹽(5 mmol)，0.74 g Ca(OH)2(10 mmol)和4 mL 蒸餾水混合，40 ℃下攪拌10 h，抽濾，冷卻。

稱取1.07 g 水楊酸苯酯(5 mmol)與上述濾液在20 mL 異丙醇中加熱回流40 min 后，自然冷卻至室溫，得到淺黃色溶液，將其過濾，濃縮，用乙醇洗滌，真空干燥，即可得到中間產(chǎn)物。將0.235 g 中間產(chǎn)物(1 mmol)溶解在20 mL 乙醇中，加入0.172 g 2-羥基萘甲醛(1 mmol)，所得混合溶液回流2.5 h，冷卻后置于冰箱緩慢揮發(fā)，所得油狀物用乙醚洗滌，抽濾，真空干燥，再用乙醇重結(jié)晶3 次，最后得到黃色塊狀晶體1a 或1b(合成路線如Scheme 1)。

Scheme 1 Synthesis of 1a and 1b

1a 的元素分析結(jié)果(%)：C, 74.21(74.15); H, 6.23(6.28); N, 7.21(7.30)；1b 的 元 素 分 析 結(jié) 果(%)：C,74.18(74.15); H, 6.25(6.28); N, 7.28(7.30) %(括 號 內(nèi)數(shù)據(jù)為按C24H24N2O3，Mr=388.45 計(jì)算的理論值)。

1a 和1b 的紅外光譜(KBr, 4 000～400 cm-1)： 3 246(νO-H), 3 061(νC-H), 2 933, 2 855(νC-H), 1 629, 1 593(νC=N), 1 244(νC-O), 1 185(νC-N)[24]。

1.3 單晶結(jié)構(gòu)的測定

挑 選0.22 mm×0.18 mm×0.15 mm(1a)和0.20 mm×0.13 mm×0.11 mm (1b)大小的晶體，將其粘在玻璃絲纖維上，進(jìn)行X-射線單晶衍射。在298 K 下，用Bruker Smart Apex CCD 衍射儀，以石墨單色化的Cu Kα 射線(λ=0.154 178 nm)為輻射源φ-ω 掃描方式，收集衍射點(diǎn)。強(qiáng)度數(shù)據(jù)先用SAINTPLUS 程序進(jìn)行還原校正[21]，然后采用SADABS 程序進(jìn)行半經(jīng)驗(yàn)吸收校正[22]。利用SHELXS-97 程序包解析得到初結(jié)構(gòu)，然后利用全矩陣最小二乘法修正這些結(jié)構(gòu)，并用差值Fourier 合成法完善，得到最后結(jié)構(gòu)[23]。所有非氫原子都做各向異性精修，氫原子位置由理論計(jì)算確定。

化合物1a 和1b 同屬正交晶系，P212121空間群。1a 的晶胞參數(shù)為a=1.630 06(3) nm，b=1.819 79(3)nm，c=2.090 11(4) nm，V=6.200 0(2) nm3，F(xiàn)lack parameter x=0.09(15)；1b 的 晶 胞 參 數(shù) 為a=1.629 52(1)nm，b=1.820 29(1)nm，c=2.090 23(2)nm，V=6.200 04(8)nm3, Flack parameter x=0.21(14)。

CCDC：932330，1；932331，2。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成討論

兩個氨基與不同基團(tuán)縮合的手性Salen 型席夫堿合成比較困難，需要嚴(yán)格地控制反應(yīng)條件。因?yàn)榘被c醛的縮合在乙醇中通常反應(yīng)較快，易生成2 個氨基縮合相同基團(tuán)的產(chǎn)物，而在氯仿、異丙醇等溶劑中縮合反應(yīng)較慢，利于形成2 個氨基縮合不同基團(tuán)的席夫堿。因此，首先選擇異丙醇作為溶劑，有利于得到部分縮合的中間產(chǎn)物，避免結(jié)構(gòu)上左右對稱的副產(chǎn)物[1]。本實(shí)驗(yàn)正是采取分步反應(yīng)的策略，將等物質(zhì)的量的水楊酸苯酯和環(huán)己二胺在異丙醇中首先胺解，得到單氨基縮合的中間產(chǎn)物，中間產(chǎn)物與等物質(zhì)的量的2-羥基萘甲醛在乙醇中進(jìn)一步縮合后得到氨基縮合不同基團(tuán)的一對手性Salen 型席夫堿對映體。

2.2 結(jié)構(gòu)描述

如圖1 和圖2 所示，在化合物1a 和1b 的結(jié)構(gòu)單元中都含有3 個獨(dú)立的分子； 每個分子上有1 個酰胺基N、1 個亞胺基、1 個酰胺和2 個酚羥基，是一種五齒的氮氧配體，環(huán)己烷上的2 個氮原子均呈反式排列。化合物1a 中，手性的C1 和C6 都是R 構(gòu)型；苯環(huán)和萘環(huán)分列在環(huán)己二胺基團(tuán)的兩側(cè)，二面角為88.731°，N1-C1-C6-N2 的扭角為61.4(7)°。化合物1b 中，手性的C1 和C6 均為S 構(gòu)型。

在1a 的結(jié)構(gòu)單元中，d(C17-N1)=0.130 3(3) nm，d(C18-O2)=0.124 6(3) nm，d(C1-N1)=0.145 6(3) nm，d(C6-N2)=0.145 4(3) nm，d(C23-O1)=0.135 1(3) nm，d(C8-O3)=0.128 4 (3) nm。在1b 的結(jié)構(gòu)單元中，d(C17-N1)=0.130 4 (3) nm，d(C18-O2)=0.124 9(2)nm，d (C1-N1)=0.145 6 (3) nm，d(C6-N2)=0.145 3(3)nm，d(C23-O1)=0.134 8(3) nm，d(C8-O3)=0.128 8(3)nm。

此外，在化合物1a 和1b 固體結(jié)構(gòu)中，還存在著豐富的分子內(nèi)氫鍵和分子間氫鍵。以1a 為例，在O…H…O 之間(O1-H…O2，O4-H…O5 與O7-H…O8)和O…H…N 之間(O3-H…N1，O6-H…N3 與O9-H…N5)存在明顯的分子內(nèi)氫鍵(圖3)；N-H…O 之間(N2-H…O6, N4-H…O9#1 和N6#2-H…O3)存在明顯的分子間氫鍵，每個分子和相鄰的2 個分子通過分子間氫鍵組裝成超分子鏈(圖4)。

圖1 化合物1a 的分子結(jié)構(gòu)Fig.1 Molecular structure with 30% probability displacement ellipsoids in 1a

圖2 化合物1b 的分子結(jié)構(gòu)Fig.2 Molecular structure with 30% probability displacement ellipsoids in 1b

圖3 化合物1a 的分子內(nèi)氫鍵Fig.3 Intramolecular hydrogen bonds of 1a

圖4 化合物1a 的分子間氫鍵Fig.4 Intermolecular hydrogen bonds of 1a

2.3 CD 光譜

我們對化合物1a (1b)的甲醇溶液進(jìn)行了CD 光譜表征(圖5)，其CD 光譜在257 nm(263nm)、315 nm(318 nm)、400 nm(405 nm)、417 nm(424 nm)處出現(xiàn)了明顯的Cotton 效應(yīng)[25]，證明化合物1a 和1b 確為手性分子且互為對映異構(gòu)。

圖5 化合物1a 和1b 的CD 光譜Fig.5 Solution CD spectra of 1a and 1b

2.4 生物活性

用濾紙片法測試化合物1a 的抑菌活性：真菌以馬鈴薯葡萄糖為培養(yǎng)基，細(xì)菌以牛肉膏蛋白胨為培養(yǎng)基，培養(yǎng)基斜面經(jīng)滅菌后接活化菌種，培養(yǎng)的指示菌分別與滅菌后的馬鈴薯葡萄糖、 牛肉膏蛋白胨培養(yǎng)基混合，倒入培養(yǎng)皿制平板；將1a 的溶液(10 μg·mL-1)注射到滅菌的濾紙片上，吹干后貼到平板上；倒置培養(yǎng)皿于37 ℃培養(yǎng)箱，真菌培養(yǎng)兩天，細(xì)菌培養(yǎng)一天后，測量抑菌圈直徑。生物實(shí)驗(yàn)顯示1a 對白色假絲酵母、 黑曲霉幾乎無抑制(抑菌圈直徑均＜7 mm)，但對枯草桿菌(9 mm)、大腸桿菌(10 mm)和金色葡萄球菌(11 mm)具有一定的抑制活性。

3 結(jié) 論

以1R,2R-環(huán)己二胺或1S,2S-環(huán)己二胺、 水楊酸苯酯和2-羥基萘甲醛為原料，采取分步反應(yīng)策略合成了一對手性Salen 型席夫堿對映體：1R-(2-羥基苯甲酰亞胺)-2R-(2-羥基萘甲亞胺)環(huán)己烷(1a)和1S-(2-羥基苯甲酰亞胺)-2S-(2-羥基萘甲亞胺) 環(huán)己烷(1b)，對其進(jìn)行了元素分析、紅外、X 射線單晶衍射、CD 光譜及生物活性測試。CD 光譜與單晶結(jié)構(gòu)表明化合物1a 和1b 均具有手性且對映異構(gòu)。生物實(shí)驗(yàn)顯示1a 對枯草桿菌、大腸桿菌和金色葡萄球菌均有一定的抑菌活性。

[1] YOU Xiao-Zeng(游效曾), MENG Qing-Jin(孟慶金), HAN Wan-Shu(韓 萬 書). Progress of Coordination Chemistry (配位 化 學(xué) 進(jìn) 展). Beijing： Higher Education Publishing House,2000.

[2] Vaidhyanathan R, Bradshaw D, Rebilly J, et al. Angew.Chem. Int. Ed., 2006,45(39)：6495-6499

[3] HU Guo-Hang(胡國航), RUAN Wen-Juan(阮文娟), ZhANG Yu-Ling( 張 玉 玲), et al. Acta Phys.-Chim. Sin. (Wuli Huaxue Xuebao), 2003,19(4)：320-325

[4] Christoph J. Dalton Trans., 2003(14)：2781-2804

[5] Feringa B L, Van-Delden R A. Angew. Chem. Int. Ed., 1999,38(23)：3418-3438

[6] Perez-Garcia L, Amabilino D B. Chem. Soc. Rev., 2002,31(6)：342-356

[7] Hodnett E M, Mooney P D. J. Med. Chem., 1970,13(4)：768-770

[8] WANG Jian-Hua(王建華), LEI Wen(雷文), WANG Yuan-Liang( 王 遠(yuǎn) 亮). Chin. Chem. Bull. (Huaxue Tongbao),2002,65：w035

[9] Ganter C. Chem. Soc. Rev., 2003,32(3)：130-138

[10]Zhang H, Yang C B, Li Y Y, et al. Chem. Commun., 2003(1)：142-143

[11]Amendola V, Fabbrizzi L, Mangano C, et al. Inorg. Chem.,2000,39(25)：5803-5806

[12]Gennari C, Piarulli U. Chem. Rev., 2003,103(8)：3071-3100

[13]ZHAO Jian-Zhang(趙建章), ZHAO Bing(趙冰), XU Wei-Qing(徐蔚青),et al.Chemical Journal of Chinese Universities(Gaodeng Xuexiao Huaxue Xuebao), 2001,22(6)：971-975

[14]Cozzi P G. Chem. Soc. Rev., 2004,33(7)：410-421

[15]YU Yun(俞蕓), LIN Li-Rong(林麗榕), YANG Kai-Bing(楊 開 冰), et al. Chin. J. Org. Chem.(Youji Huaxue), 2006,26(7)：933-936

[16]WANG Yu-Jia(王雨嘉), LUO Geng-Geng(駱耿耿), YU Yun(俞 蕓), et al. Chin. J. Org. Chem.(Youji Huaxue), 2008,28(5)：903-906

[17]ZHANG Hui(章慧), CHEN Yuan-Chuan(陳淵川), WANG Fang(王 芳), et al. Acta Phys.-Chim. Sin. (Wuli Huaxue Xuebao), 2006,22(6)：666-671

[18]Sigman M S, Jacobsen E N. J. Am. Chem. Soc., 1998,120(19)：4901-4902

[19]Kureshy R I, Khan N H, Abdi S, et al. Polyhedron, 1999,18(12)：1773-1777

[20]Costes J P, Dahan F, Donnadieu B, et al. Inorg. Chem.,2004,43(8)：2736-2740

[21]Bruker. SAINT and SMART. Bruker AXS Inc, Madison,Wisconsin, USA, 2001.

[22]Sheldrick G M. SADABS. University of Gttingen, Germany,1996.

[23]Sheldrick G M. SHELXS97 and SHELXL97. University of Gttingen, Germany, 1997.

[24]Pretsch E, Bühlmann P, Affolter C, Translated by RONG Guo-Bin(榮國斌), ZHU Shi-Zheng(朱士正). Structure Determination of Organic Compounds Tables Spectral Data(波譜數(shù)據(jù)表——有機(jī)化合物的結(jié)構(gòu)解析). Shanghai：East China University of Science and Technology Press,2002.

[25]Pasini A, Gullotti M, Ugo R. Dalton Trans., 1977(4)：346-356