影響胃腸間質(zhì)瘤預(yù)后的相關(guān)因素

易顯浩，楊 林，戴小明，黃秋林

(南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院 普外科，湖南 衡陽(yáng) 421001)

1 一般臨床特點(diǎn)

1.1 年齡

CIST 在各年齡階段均可發(fā)生，主要集中在中、老年人，平均年齡60歲左右［2］.年齡對(duì)于GIST 預(yù)后的影響是近幾年才開(kāi)展起來(lái)的，之前國(guó)內(nèi)外沒(méi)有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道.Bertolini V等［3］的研究表明，患者的年齡與CIST 預(yù)后有關(guān)，但具體是什么關(guān)系沒(méi)有進(jìn)一步研究.TAI W C等［4］將53例CIST 患者分為＜60歲和≥60歲兩組，進(jìn)行無(wú)瘤生存率數(shù)據(jù)分析顯示，發(fā)現(xiàn)≥60歲組的預(yù)后比＜60歲組的預(yù)后要差，Tsai M C等［5］亦有同樣的發(fā)現(xiàn).總的來(lái)講目前對(duì)于年齡對(duì)GIST 預(yù)后的影響主要以60歲為分界，高齡患者預(yù)后相對(duì)較差，然而其具體原因是不是與高齡相伴隨的免疫能力低下等有關(guān)，同時(shí)高齡患者死亡的原因可能并不是因?yàn)镚IST，而是其他如心腦血管等疾病，這些因素都是需要考慮的.

1.2 性別

有些研究顯示男的發(fā)病率略高于女性.在De-Matteo R P等［6］的研究中，實(shí)驗(yàn)對(duì)象為200名GIST患者，其中男性112名，女性88名，其統(tǒng)計(jì)結(jié)果是男性的術(shù)后生存率較女性短，得出男性的預(yù)后較差的結(jié)果.同樣，Steigen S E等［7］進(jìn)行了一次422例臨床資料的分析，樣本量較大，其中男性患者為221名，女性患者為201名，發(fā)現(xiàn)男性術(shù)后生存中值為3.6年，女性為5.5 年，統(tǒng)計(jì)學(xué)上有差異.但也有些文獻(xiàn)表示，CIST 預(yù)后與年齡、性別無(wú)關(guān)［8］，但其總樣本量只有107例.關(guān)于性別與GIST 的關(guān)系也是近年來(lái)才零星報(bào)道的，但目前來(lái)講，到底是男性的預(yù)后差，還是女性的預(yù)后差，還是預(yù)后跟性別沒(méi)有關(guān)系尚沒(méi)有統(tǒng)一的意見(jiàn)，同時(shí)DeMatteo R P、Steigen S E等對(duì)于是什么導(dǎo)致男性預(yù)后差并沒(méi)有進(jìn)一步研究.值得注意的是，腫瘤-睪丸抗原(CTA)又稱CT 抗原，是一種在多種腫瘤組織中表達(dá)而在正常組織中除睪丸外不表達(dá)的抗原，Perez D［49］、Herrmann T［50］等對(duì)CT抗原的研究表明CTA 可作為評(píng)估胃腸道間質(zhì)瘤預(yù)后的指標(biāo).DeMatteo R P、Steigen S E等關(guān)于男性預(yù)后較差是否與CT 抗原有關(guān)還有待進(jìn)一步研究.

1.3 發(fā)生部位

CIST 可發(fā)生在消化道任何部位，最常見(jiàn)于胃和小腸.許多研究提示，CIST 的預(yù)后與腫瘤所在部位相關(guān).早在1992 年，由于當(dāng)時(shí)一般將CIST 歸為胃腸肉瘤內(nèi)，Ueyama T等［9］報(bào)道，發(fā)生在胃部的及小腸的肉瘤術(shù)后10 a 生存率分別為74%、17%.之后，Hu Q等［10］對(duì)80例CIST 患者進(jìn)行分析，胃及小腸間質(zhì)瘤術(shù)后5 a 生存率分別為57%、26%，顯示發(fā)生在胃的比發(fā)生在小腸的侵襲行為低，這個(gè)研究結(jié)果與Dirnhofer S等［11］的發(fā)現(xiàn)一致.Miettinen M等［12］發(fā)現(xiàn)，位于胃底、胃食管交界處的CIST 預(yù)后不好，而位于胃竇的預(yù)后相對(duì)較好，同樣Mrowiec S、Huang H等［13，14］發(fā)現(xiàn)發(fā)生在胃中部及上1/3 的CIST 比下1/3 的惡性行為更高.2008 年，Joensuu H［15］提出需將CIST 發(fā)病部位納入美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院(NIH)標(biāo)準(zhǔn)中，作為一項(xiàng)評(píng)估其預(yù)后好壞的指標(biāo).是什么導(dǎo)致發(fā)生部位不同，預(yù)后也不同?有些研究從基因突變類型、組織學(xué)類型等方面分析無(wú)明顯發(fā)現(xiàn)，是不是與不同的部位，環(huán)境的不同有關(guān)系呢?比如說(shuō)胃和小腸的Ph 不同、酶學(xué)成分不同等有關(guān)?尚需進(jìn)一步的研究.

2 腫瘤局部情況

2.1 是否壞死及浸潤(rùn)程度

CIST 是否有壞死、潰瘍及出血在很多研究中證明與患者預(yù)后有關(guān).我們一般認(rèn)為腫瘤壞死、潰瘍、出血是其侵襲性高的一種表現(xiàn)，如在胃癌、皮膚癌中出現(xiàn)這些情況，一般預(yù)示惡性程度越高，GIST 中的相關(guān)研究亦有體現(xiàn).Emile J?等［16］對(duì)274例CIST患者進(jìn)行良惡性分析，發(fā)現(xiàn)術(shù)前有腫瘤壞死破裂的CIST 患者其轉(zhuǎn)移的可能性大.近幾年的文獻(xiàn)也有不少關(guān)于腫瘤壞死可作為CIST 預(yù)后不良指標(biāo)的報(bào)道［8，10，18］.Xiao C C等［18］對(duì)21例直腸CIST 患者進(jìn)行術(shù)后生存率的隨訪，發(fā)現(xiàn)術(shù)前有便血癥狀的患者，術(shù)后5 a 生存率為15%，無(wú)便血的為53%，這可能與CIST 壞死后導(dǎo)致便血具有相同的意義.與其他腫瘤一樣，當(dāng)腫瘤浸潤(rùn)周?chē)M織、器官時(shí)往往提示預(yù)后不良，在對(duì)29例CIST 患者進(jìn)行研究時(shí)，Dong C等［17］發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)腫瘤對(duì)周?chē)M織浸潤(rùn)的患者預(yù)后不良，有浸潤(rùn)的術(shù)后2 a 生存率為50%，無(wú)浸潤(rùn)的術(shù)后2 a 生存率為90%.

2.2 腫瘤大小

CIST 平均直徑為4～7 cm 左右［19］.Yeh C N等［20］將CIST 患者根據(jù)腫瘤大小分為:＜5 cm 組、5～10 cm 組、＞10 cm 組，術(shù)后隨訪的中位生存時(shí)間分別為124.97月、99.87月、21.67月，三者存在顯著差異.Rosa F等［21］分為同樣的三組，術(shù)后5 a 生存率分別為75.3%、67.1%、36.5%，三者亦存在顯著差異.Garcés-Albir M等［22］將CIST 分為＜5 cm 組及＞5 cm 組，分析兩組之間的術(shù)后生存時(shí)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示腫瘤＞5 cm 提示預(yù)后較差.Hu Q等［10］分為＜10 cm 及＞10 cm 兩組，發(fā)現(xiàn)＞10 cm 組預(yù)后較差.目前來(lái)講，腫瘤大小是一個(gè)被廣泛認(rèn)同的作為評(píng)估CIST 預(yù)后好壞的指標(biāo)，并且被大量文獻(xiàn)所證實(shí)［10，14，22］.大致的規(guī)律是:腫瘤越大預(yù)后可能越差.2002 年NIH 制定的CIST 危險(xiǎn)度分級(jí)參照2002 年Fletcher C D M等［24］的研究將腫瘤大小(＜2 cm、2～5 cm、5～10 cm，＞10 cm)作為一項(xiàng)重要指標(biāo).2004 年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(ESMO)［25］將NIH 的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)作為參照.2010 年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)［26］制定的CIST 分級(jí)參照2006 年Miettinen M等［27］的研究將腫瘤大小(小于2 cm、2～5 cm、5～10 cm，大于10 cm)作為一項(xiàng)重要指標(biāo).

2.3 核分裂像計(jì)數(shù)

一般認(rèn)為，核分裂像計(jì)數(shù)是判斷腫瘤細(xì)胞良惡性的一個(gè)重要指標(biāo)，同樣的，核分裂像計(jì)數(shù)在評(píng)估胃腸道間質(zhì)瘤預(yù)后的作用中意義重大.在NIH、NCCN等機(jī)構(gòu)［26］制定的指南中，它與腫瘤大小等指標(biāo)一起被選定為評(píng)估胃腸道預(yù)后的重要參數(shù)，并且將≤5/50HPF、6-10/50HPF、＞10/50HPF 作為分類標(biāo)準(zhǔn).同時(shí)核分裂像計(jì)數(shù)也是研究的較早的指標(biāo)，Amin M B等［28］對(duì)良性、交界性、惡性CIST 的腫瘤細(xì)胞核分裂像均數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，分別為0.25/50HPF、0.75/50HPF、21.3/50HPF，三者有顯著差異，提示核分裂像計(jì)數(shù)在CIST 預(yù)后評(píng)估中有意義.Imamura M等［23］將95例CIST 患者根據(jù)核分裂計(jì)數(shù)分為＜5/50HPF、≥5/50HPF兩組，比較兩組的術(shù)后5 a 無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別為95%、75%，10 a 無(wú)復(fù)發(fā)生存率為80%、60%.Rosa F等［21］將50例CIST 患者根據(jù)核分裂計(jì)數(shù)分為＜5/50HPF、≥5/50HPF 兩組，比較兩組的術(shù)后5 a 無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別為68.3%、47.5%.Wong N等［29］發(fā)現(xiàn)＜5/50HPF、≥5/50HPF 術(shù)后10 生存率為90%、10%.除此之外，大量文獻(xiàn)都支持這些結(jié)論［7，13，14］.臨床病理醫(yī)師對(duì)GIST 進(jìn)行良惡性判斷的兩個(gè)最重要的指標(biāo)就是核分裂像計(jì)數(shù)和之前提到的腫瘤大小，也是目前來(lái)講最好的指標(biāo).

3 腫瘤細(xì)胞分子水平

3.1 c-kit 及PDGFRA 基因突變

CIST 是由突變的c-kit 或PDGFRA (血小板衍生生長(zhǎng)因子受體)基因驅(qū)動(dòng)的胃腸道間葉源性腫瘤，c-kit 和PDGFRA 是體內(nèi)的原癌基因，其突變使酪氨酸激酶活化，持續(xù)激活下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促使細(xì)胞增殖分化失控，最終形成腫瘤.通過(guò)研究證明，基因突變類型不僅可以作為診斷的依據(jù)，還有判斷預(yù)后的意義.Liu X H等［32］發(fā)現(xiàn)雖然c-kit 基因突變?cè)诹夹约皭盒訥IST 中均可表達(dá)，但其中惡性中表達(dá)的比例更高，c-kit 也許能作為評(píng)估胃腸道間質(zhì)瘤預(yù)后的一個(gè)指標(biāo).Garcés-Albir M等［22］研究表明具有c-kit/PDGFRA 基因突的CIST 術(shù)后5 a 無(wú)復(fù)發(fā)生存率為38%，沒(méi)有這兩者突變的術(shù)后5 a 無(wú)復(fù)發(fā)生存率為100%.Cho S等［31］發(fā)現(xiàn)c-kit 突變陽(yáng)性與c-kit 突變陰性的患者中，出現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移的比率分別為17%及0%.不同染色體上c-kit 的突變其預(yù)后也有不同，Park C K等［30］的研究表明11 號(hào)外顯子上c-kit 基因的突變比9 號(hào)外顯子上c-kit 基因的突變預(yù)后更差.進(jìn)一步的研究顯示，11 號(hào)外顯子上ckit 不同的突變類型其預(yù)后亦有不同，Singer S等［33］研究顯示，11 號(hào)外顯子上c-kit 的錯(cuò)義突變的CIST患者術(shù)后5 a 無(wú)復(fù)發(fā)生存率為89 ±11%，而其他類型的5 a 無(wú)復(fù)發(fā)生存率為40 ±8%.Martín J等［34］得到11 號(hào)外顯子上c-kit 基因557-558 密碼子的缺失與其他類型基因突變相比，術(shù)后5 a 無(wú)復(fù)發(fā)生存率為22%及73%.

3.2 Ki-67 抗原/MIB-1 抗體

Ki-67 是在細(xì)胞周期中G1，S，G2 和M 期出現(xiàn)的核抗原(MIB-1 是其抗體)，由于其半衰期短，可以準(zhǔn)確反映細(xì)胞的增殖活性，在許多腫瘤中都有研究，如乳腺癌、肺癌、胃癌、肝癌等，并證明其與腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移能力有關(guān).Mochizuki Y等［35］通過(guò)對(duì)60名GIST 患者進(jìn)行研究，采用免疫組化技術(shù)，測(cè)定MIB 抗體的含量，并將病例分為MIB-1 增殖指數(shù)＜10%(52例)、＞10%(8例)兩組，并術(shù)后隨訪，獲得5 年后的無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別為96%、27%，由此得出MIB-1 增殖指數(shù)＞10%可作判斷為GIST 預(yù)后的指標(biāo).Hata Y等［36］在對(duì)GIST 進(jìn)行免疫組化MIB-1 檢測(cè)時(shí)，發(fā)現(xiàn)MIB-1 陽(yáng)性的比例有15%，而MIB-1在惡性腫瘤中的比例為63%，且MIB-1 的表達(dá)與腫瘤細(xì)胞核分裂象存在正相關(guān)關(guān)系.目前Ki-67 亦是評(píng)估CIST 預(yù)后的一項(xiàng)重要指標(biāo)，尤其是對(duì)腫瘤直徑較小且核分裂像計(jì)數(shù)較少，但又較早表現(xiàn)出惡性傾向的GIST，檢查瘤體中的Ki-67 往往提示增高.

3.3 抑癌基因

抑癌基因是存在于細(xì)胞基因組內(nèi)的一類能夠抑制腫瘤發(fā)生的核苷酸序列，與癌基因不同，抑癌基因通過(guò)其自身的丟失或失活而具有致癌作用.P53 基因及P16 基因在GIST 預(yù)后評(píng)估中是研究的較多的抑癌基因.Hu T H等［43］將49例GIST 患者采用免疫組化技術(shù)分為P53 低表達(dá)及高表達(dá)組，兩組術(shù)后10 a 生存率分別為70%、42%.其他研究也證明P53 在CIST 中的評(píng)估作用［36］.而Wallander M L［37］、Neves L R O等［38］研究表明P53 對(duì)評(píng)估其預(yù)后幫助不大.Zhang Y等［39］將51例CIST 患者進(jìn)行免疫組化實(shí)驗(yàn)，分為P16 蛋白表達(dá)陰性、P16 蛋白表達(dá)陽(yáng)性兩組，隨訪術(shù)后5 a 生存率分別為70.8%及92.0%.Schneider-Stock R等［40］同樣分為P16 缺失、P16 正常兩組，術(shù)后5 a 生存率分別為50%、78%.Schmieder M等［41］的免疫組化結(jié)果提示P16 基因的表達(dá)與CIST 預(yù)后有關(guān).此外，一些研究證明，P21、P27等抑癌基因［42-43］對(duì)評(píng)估CIST 預(yù)后亦有幫助.

3.4 粘著斑激酶酶

粘著斑激酶是一種非受體酪氨酸激酶，通過(guò)多種信號(hào)通路在細(xì)胞周期調(diào)控、粘附、遷移、生成等多方面發(fā)揮重要的作用.Kamo N等［44］對(duì)51例CIST進(jìn)行免疫組化檢測(cè)粘著斑激酶，并隨訪術(shù)后5 a 生存率，發(fā)現(xiàn)粘著斑激酶陽(yáng)性與陰性分別為66.5%、100%，推斷粘著斑激酶可以作為其評(píng)估預(yù)后的一項(xiàng)指標(biāo).

3.5 PDCD5

PDCD5(程序性細(xì)胞凋亡因子5)，該基因進(jìn)化保守，表達(dá)廣泛，具有促進(jìn)細(xì)胞凋亡和抑制增殖的效應(yīng)，是一個(gè)潛在的抑癌基因.GAO F E I等［45］根據(jù)免疫組化及RT-PCR、wester-boltting等方法將66例CIST 分為低表達(dá)PDCD5 及高表達(dá)PDCD5 兩組，發(fā)現(xiàn)低表達(dá)的PDCD5 與較大腫瘤直徑、較多核分裂像有關(guān)，在評(píng)估胃腸道間質(zhì)瘤預(yù)后有一定作用.

3.6 Fascin-1

Fascin-1 是一種結(jié)構(gòu)獨(dú)特、進(jìn)化保守的細(xì)胞骨架蛋白，其在細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移過(guò)程中有重要作用.在免疫組化實(shí)驗(yàn)中，Yamamoto H等［46］將147例CIST 分為Fascin-1 高表達(dá)及Fascin-1 低表達(dá)兩組，術(shù)后4 000 d 無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別為40%、90%.高表達(dá)的Fascin-1 與CIST 患者侵襲性有關(guān).

3.7 E2F1

E2F1 是細(xì)胞周期的重要正向調(diào)控因子，在細(xì)胞從G0/G1 進(jìn)入S 期的過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，即促進(jìn)進(jìn)入S 期的細(xì)胞明顯增多.Sabah M等［47］通過(guò)免疫組化染色，發(fā)現(xiàn)在低度惡性及高度惡性的胃腸道間質(zhì)瘤中E2F1 的表達(dá)分別為33.3%及92.9%，之后Tetikkurt U S等［48］的研究結(jié)果與其一致，說(shuō)明E2F1 的過(guò)度表達(dá)可作為胃腸道間質(zhì)瘤預(yù)后的評(píng)估參數(shù).

4 結(jié)語(yǔ)與展望

總的來(lái)講，目前評(píng)估CIST 預(yù)后主要指標(biāo)是核分裂像計(jì)數(shù)、腫瘤大小、原發(fā)部位及有無(wú)壞死出血，這些也是研究的較多指標(biāo).但也有其局限性，如有些直徑小、核分裂計(jì)數(shù)少的GIST 患者術(shù)后生存時(shí)間反而更短.Ki-67 作為反映細(xì)胞增殖活性的參數(shù)，在評(píng)估其預(yù)后也有較大作用，尤其是評(píng)估核分裂像計(jì)數(shù)較小、直徑較小的CIST.像粘著斑激酶、E2F1、CTA等指標(biāo)是近年來(lái)才逐漸在GIST 中有所研究，同時(shí)也表明，與GIST 預(yù)后相關(guān)的因素是多種多樣的，進(jìn)一步研究的空間很大.但總的來(lái)講目前評(píng)估CIST 預(yù)后的相關(guān)指標(biāo)主要是術(shù)后獲得，目前尚缺乏如AFP、CA199 這樣術(shù)前有助于評(píng)估腫瘤良惡性的指標(biāo)，GIST 在這方面的缺乏可能需要我們進(jìn)行更深入的研究.

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