結(jié)核分枝桿菌蛋白酶體結(jié)構(gòu)與功能研究進(jìn)展

金 鑫，李傳友，張林波

（1. 吉林農(nóng)業(yè)大學(xué)，吉林長春 130118；2.北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所，北京 101149）

結(jié)核分枝桿菌蛋白酶體結(jié)構(gòu)與功能研究進(jìn)展

金 鑫1，李傳友2，張林波1

（1. 吉林農(nóng)業(yè)大學(xué)，吉林長春 130118；2.北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所，北京 101149）

結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌（MTB）引起的一種慢性傳染病，其發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜。本文介紹了MTB蛋白酶體結(jié)構(gòu)及其激活因子的研究進(jìn)展，闡述了MTB蛋白酶體生理功能，揭示了蛋白酶體在結(jié)核分枝桿菌的致病性、持留性、轉(zhuǎn)錄調(diào)控中發(fā)揮的重要作用。對結(jié)核分枝桿菌蛋白酶體結(jié)構(gòu)和生理功能的深入研究，有助于進(jìn)一步探索結(jié)核分枝桿菌持留致病新機(jī)制，也可為疫苗和抗結(jié)核新藥的研發(fā)提供理論依據(jù)。

結(jié)核分枝桿菌；蛋白酶體；致病性；持留性

結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis，MTB）引起的一種人獸共患慢性傳染性疾病。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）2016年調(diào)查結(jié)果顯示，2015年全球罹患結(jié)核病者有1 040萬例，其中180萬例患者死亡，48萬人為耐多藥結(jié)核病[1]。此病也會侵害多種動物而造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)損失，特別是近年來結(jié)核潛伏感染和耐多藥結(jié)核病的不斷涌現(xiàn)，使得結(jié)核病的防治愈發(fā)困難。而結(jié)核潛伏感染、耐藥性等問題產(chǎn)生的根本原因是結(jié)核分枝桿菌的持留性。2003年，Darwin等[2]首先發(fā)現(xiàn)結(jié)核分枝桿菌蛋白酶體（Proteasome）能夠幫助MTB抵抗宿主的殺傷作用，進(jìn)而在宿主內(nèi)持留、致病。MTB蛋白酶體是一類巨型蛋白質(zhì)復(fù)合物，在相關(guān)激活因子的協(xié)助下能夠調(diào)控錯誤折疊蛋白、調(diào)節(jié)蛋白、毒性蛋白等多種蛋白質(zhì)的降解過程，進(jìn)而影響MTB的致病性、病原性、細(xì)胞壁形成等[3]。最新研究發(fā)現(xiàn)MTB蛋白酶體與MTB的致病性存在緊密聯(lián)系，并與結(jié)核病的潛伏感染相關(guān)。MTB蛋白酶體的結(jié)構(gòu)和生理功能的研究已成為MTB致病機(jī)制研究的新熱點(diǎn)。

1 MTB蛋白酶體結(jié)構(gòu)及激活因子的研究進(jìn)展

1.1 MTB蛋白酶體結(jié)構(gòu)

Hu等[4]發(fā)現(xiàn)，MTB蛋白酶體由20S核心顆粒組成。20S核心顆粒是由2個外部的α環(huán)和2個內(nèi)部的β環(huán)（α7β7β7α7）堆疊成的1個四環(huán)桶狀結(jié)構(gòu)，其中α環(huán)和β環(huán)分別由7個相同的α亞基和β亞基組成。MTB蛋白酶體組裝是個有序的過程，首先是1個α環(huán)和1個β環(huán)組成半蛋白酶體（halfproteasome），之后2個半蛋白酶體聚合，2個β環(huán)同位并引起β亞基前肽裂解，蛋白酶體組裝完成。Li等[5]通過冷凍電鏡和X射線結(jié)晶學(xué)的手段發(fā)現(xiàn)β亞基前肽存在于半蛋白酶體的外側(cè)，它的存在阻礙了2個半蛋白酶體同位，進(jìn)一步證實了β亞基前肽不利于蛋白酶體的組裝。2014年，Anandan等[6]研究發(fā)現(xiàn)蛋白酶體亞基可被PknA、PknB（調(diào)節(jié)分枝桿菌生理活性的關(guān)鍵信號分子）激酶磷酸化，其中PknA可影響MTB蛋白酶體的組裝過程，并使對蛋白酶體未移除前肽的β亞基和α亞基磷酸化，阻礙聚合進(jìn)而影響蛋白酶體核心顆粒的組裝，與此同時可增強(qiáng)MTB對過氧化氫的抗性，影響MTB在氧化應(yīng)激條件下的生存；PknB激酶能夠調(diào)節(jié)蛋白酶體降解蛋白的活性，α亞基被PknB磷酸化后，其對Ino1蛋白（已知的蛋白酶體底物）的降解活性將會提升。

1.2 MTB蛋白酶體的2種激活因子

MTB蛋白酶體通常處于閉合狀態(tài)，以避免其對細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的任意水解。蛋白酶體對蛋白的降解過程首先需要激活因子打開蛋白酶體，之后在激活因子的協(xié)助下，待降解蛋白進(jìn)入到蛋白酶體內(nèi)部被降解。此過程包含2種途徑：一種是Pearce等[7]發(fā)現(xiàn)的類泛素化途徑，該途徑包括Mpa激活因子識別被原核類泛素蛋白（Pup）標(biāo)記的靶蛋白，并介導(dǎo)標(biāo)記蛋白進(jìn)入蛋白酶體，此途徑需要ATP的參與；另一種是Jastrab等[8]發(fā)現(xiàn)的PafE激活因子，其可識別在應(yīng)激條件下發(fā)生解折疊或損壞的蛋白質(zhì)，并介導(dǎo)這類蛋白質(zhì)進(jìn)入蛋白酶體（圖1）。

1.2.1 Mpa。Mpa由Rv2115c編碼，是具有ATP水解功能的蛋白質(zhì)。Wang等[10]發(fā)現(xiàn)Mpa對蛋白酶體的激活是通過將其C端嵌入到α亞基凹槽中，α亞基N端構(gòu)象改變，蛋白酶體被打開，而待降解蛋白首先需要經(jīng)過Pup標(biāo)記，才能被Mpa識別。Striebel 等[11]發(fā)現(xiàn)，Mpa N端的卷曲螺旋區(qū)域識別Pup C端并與之結(jié)合，而無序狀態(tài)的PupN端伸入到Mpa的活性中心中，與內(nèi)部的遷移環(huán)接觸，在ATP的驅(qū)使下遷移環(huán)上下移動，牽引Pup標(biāo)記的靶蛋白定向進(jìn)入活性中心，并導(dǎo)致靶蛋白解折疊，靶蛋白進(jìn)入到蛋白酶體核心顆粒內(nèi)部被降解成小分子肽[12-13]（圖1）。此外，Delley等[14]發(fā)現(xiàn)Mpa本身也可被Pup標(biāo)記，被標(biāo)記的Mpa不能與蛋白酶體結(jié)合，因此不能降解蛋白。但是去酰胺酶Dop可以對標(biāo)記的Mpa去Pup化，而恢復(fù)其功能。

圖1 結(jié)核分枝桿菌蛋白酶體降解蛋白的2種途徑[9]

1.2.2 PafE。Jastrab等[8]在與蛋白酶體相互作用的蛋白中發(fā)現(xiàn)了另1個蛋白酶體激活因子，命名為PafE，又稱Bpa[15]。在結(jié)構(gòu)上，PafE是12重對稱，而蛋白酶體核心顆粒中α亞基是7聚體，當(dāng)PafE與α亞基結(jié)合時，PafE有5個C端處于未被結(jié)合的狀態(tài)，這有可能增強(qiáng)了PafE與α亞基的親和能力，亦或是未被結(jié)合的C端能夠與有助于結(jié)合或降解功能的其他物質(zhì)結(jié)合。Lin等[16]研究發(fā)現(xiàn)PafE與蛋白酶體的結(jié)合不緊密，會改變蛋白的降解過程。PafE的C端有一段突出的部分，使其與蛋白酶體的結(jié)合受阻，更易與蛋白酶體分離，待降解蛋白被釋放。體外實驗發(fā)現(xiàn)PafE有可能抑制Mpa-蛋白酶體對Pup標(biāo)記蛋白的降解[8]。

2 MTB蛋白酶體生理功能的研究進(jìn)展

2.1 與MTB持留性有關(guān)

MTB持留性和耐藥性是現(xiàn)今關(guān)系到結(jié)核病臨床治療以及流行病學(xué)控制的兩大課題，MTB持留性又是耐藥性等問題產(chǎn)生的基本原因。當(dāng)MTB進(jìn)入宿主細(xì)胞內(nèi)，宿主對MTB的殺傷作用主要包括巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)NO合酶產(chǎn)生大量NO和其他活性氮中間產(chǎn)物（RNI），RNI通過破壞MTB的核酸、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)體等物質(zhì)來損傷MTB[17-18]。大部分MTB被殺死，少數(shù)MTB逃逸巨噬細(xì)胞免疫殺傷，而在宿主細(xì)胞內(nèi)持留，且對抗結(jié)核藥物不敏感[19]。研究發(fā)現(xiàn)MTB抵抗RNI殺傷的能力與蛋白酶體有關(guān)[20]。研究發(fā)現(xiàn)敲除MTB中編碼核心顆粒的prcA和prcB后，MTB對RNI變得敏感，感染小鼠模型的致病性減弱。當(dāng)對MTB ?prcBA回補(bǔ)時發(fā)現(xiàn)，回補(bǔ)無降解活性的20S核心顆粒后，蛋白酶體對RNI的抵抗能力基本恢復(fù)到了野生型的水平，但在小鼠體內(nèi)的持留能力沒有恢復(fù)到野生型水平[21]。

Samanovic等[22]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在MTB中敲除了蛋白酶體激活因子Mpa后，Rv1205編碼的蛋白發(fā)生了積累，并導(dǎo)致結(jié)核分枝桿菌對RNI的抵抗能力減弱。在敲除核心顆粒prcBA的MTB中也發(fā)現(xiàn)Rv1205編碼的蛋白發(fā)生了積累，比較發(fā)現(xiàn)該蛋白與植物酶LOG在結(jié)構(gòu)上同源，因此命名為結(jié)核分枝桿菌Log。LOG具有磷酸核糖水解酶功能，在催化細(xì)胞分裂素合成的最后階段，細(xì)胞分裂素前體在LOG催化下磷酸核糖基團(tuán)被去除，成為有生物活性的細(xì)胞分裂素，在MTB中也發(fā)現(xiàn)細(xì)胞分裂素合成依賴Log。結(jié)核分枝桿菌Log是蛋白酶體的底物，在Mpa突變的MTB中Log無法被降解，其大量累積引起細(xì)胞分裂素大量積累，積累的細(xì)胞分裂素分解成對羥基苯甲醛（pHBA）等醛類物質(zhì)，而pHBA等醛類物質(zhì)，在NO存在的情況下殺死MTB。這有可能是醛類物質(zhì)與MTB細(xì)胞膜上的蛋白或其他分子發(fā)生了反應(yīng)，使得MTB對NO和其他RNI敏感。Jastrab等[8]研究發(fā)現(xiàn)，無降解活性的20S核心顆粒具有很強(qiáng)的捕獲蛋白酶體底物的能力，如無活性的核心顆?？梢圆东@Log使其失活，從有效避免醛類物質(zhì)的累積。這也解釋了為什么敲除prcBA的MTB回補(bǔ)無活性的核心顆粒后，蛋白酶體對RNI的抵抗能力能夠基本恢復(fù)到野生型水平。蛋白酶體水解活性位點(diǎn)Thr突變后，MTB在宿主體內(nèi)的持留能力減弱，這也就說明了蛋白酶體的水解活性對于MTB在宿主體內(nèi)的持留至關(guān)重要[21]。

2.2 與MTB致病性有關(guān)

MTB可以在多種壓力環(huán)境中存活并對人體致病。MTB這種能夠適應(yīng)多種應(yīng)激條件的能力可能與蛋白酶體有關(guān)[23]。研究發(fā)現(xiàn)敲除20S核心顆粒的MTB在液體培養(yǎng)基中的生長僅發(fā)生微弱變化，而在更嚴(yán)格的環(huán)境，如固體培養(yǎng)下或是感染小鼠模型時，其生長會發(fā)生明顯的變化，在pafE缺陷的MTB中也出現(xiàn)了類似現(xiàn)象。蛋白酶體對底物的降解在正常條件下可能是非必需的，相反，蛋白酶體有可能對應(yīng)激條件下MTB的生長更為有利[24]。應(yīng)激條件下蛋白質(zhì)會發(fā)生錯誤折疊，PafE-蛋白酶體能夠降解模式解折疊蛋白β-casein，錯誤折疊的蛋白也有可能被PafE-蛋白酶體降解。最新研究發(fā)現(xiàn)pafE突變的MTB對熱激的敏感性增加，這與PafE-蛋白酶體底物熱休克阻遏蛋白（HspR）的累積有關(guān)。pafE突變株中HspR無法被降解，HspR大量累積抑制了DnaK操縱子的表達(dá)，DnaK操縱子包含hspR和clpB，二者編碼的基因?qū)τ贛TB應(yīng)對熱激是必要的。當(dāng)外界溫度升高，突變pafE的MTB中錯誤折疊的蛋白數(shù)量增加，同時HspR不能被快速降解，HspR的累積又抑制了熱激應(yīng)答基因的表達(dá)，MTB無法應(yīng)對錯誤折疊蛋白產(chǎn)生的毒性，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡[8]。

當(dāng)MTB進(jìn)入宿主，會面臨硝酸化、氧化應(yīng)激、營養(yǎng)物的限制等來自宿主體內(nèi)的各種應(yīng)激條件，這些應(yīng)激條件對MTB的生存是不利的。但是蛋白酶體有可能通過循環(huán)利用氨基酸，維持細(xì)胞的基本代謝水平以及降解在應(yīng)激條件下發(fā)生錯誤折疊的蛋白，使MTB具備應(yīng)對宿主產(chǎn)生的不利環(huán)境的能力[25]。反之，敲除蛋白酶體后的MTB不能通過降解蛋白質(zhì)來合理調(diào)控蛋白，無法應(yīng)對宿主內(nèi)產(chǎn)生的應(yīng)激條件，錯誤折疊蛋白不能被降解而對細(xì)胞產(chǎn)生毒性，使得MTB的毒性減弱，對宿主的致病性也隨之減弱。因此，MTB蛋白酶體的降解功能對MTB發(fā)揮毒性是必要的，對宿主的致病性方面起到關(guān)鍵作用。

2.3 與MTB轉(zhuǎn)錄調(diào)控有關(guān)

MTB蛋白酶體與轉(zhuǎn)錄調(diào)控有關(guān)，參與相關(guān)基因的表達(dá)調(diào)控。Festa等[26]對突變Mpa基因的MTB進(jìn)行轉(zhuǎn)錄水平分析時，發(fā)現(xiàn)了銅響應(yīng)調(diào)節(jié)子（RicR）的表達(dá)受到抑制。RicR能夠增強(qiáng)MTB對銅（Cu）毒性的抵抗能力，從而有利于MTB在宿主體內(nèi)的生存。MTB感染宿主后，宿主利用Cu來抑制MTB的生長，而RicR通過調(diào)控有關(guān)基因（lpqS、Rv2963、mymT、socAB、ricR）的表達(dá)來應(yīng)對Cu的變化。當(dāng)Cu含量低時，RicR抑制這5個基因的表達(dá)；當(dāng)Cu含量高時，RicR誘導(dǎo)這5個基因的表達(dá)。在MTB中Mpa基因突變后，這5個基因的轉(zhuǎn)錄水平下降，這可能是由于RicR本身是蛋白酶體底物，在突變株中RicR不能被降解而累積，導(dǎo)致RicR調(diào)節(jié)子被抑制。另一種可能是一種或多種Cu結(jié)合蛋白發(fā)生了積累，這些Cu結(jié)合蛋白通常是蛋白酶體的底物，這將導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)可被利用的Cu被結(jié)合，類似Cu含量低的情況最終導(dǎo)致RicR調(diào)節(jié)子被抑制。Shi等[27]研究發(fā)現(xiàn)，敲除RicR調(diào)控的5個基因中的任意1個，并不影響MTB對小鼠的致病性，只有抑制整個RicR調(diào)節(jié)子才會減弱對小鼠的致病性。

在MTB中突變Mpa后，鋅（Zn）攝入調(diào)節(jié)子（Zur）調(diào)控的基因被上調(diào)。當(dāng)Zn含量低時，Zur被釋放出來，誘導(dǎo)相關(guān)基因表達(dá)，有利于MTB在Zn缺乏的環(huán)境中生存。Mpa突變的MTB中，Zur調(diào)控的基因異常上調(diào)，突變株喪失了對Zur合理的調(diào)控能力，而無法應(yīng)對感染宿主后細(xì)胞內(nèi)Zn含量的變化，因此在宿主體內(nèi)的致病性減弱[26]。

3 結(jié)語

蛋白酶體的存在對感染宿主期間MTB的生存是有利的，MTB蛋白酶體可以抵抗宿主巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的RNI而持留。蛋白酶體與MTB在宿主內(nèi)的致病性有密切關(guān)系，缺少蛋白酶體的MTB無法應(yīng)對感染宿主后宿主內(nèi)產(chǎn)生的多種應(yīng)激條件，且不能合理調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達(dá)從而導(dǎo)致致病性減弱。然而蛋白酶體的功能、持留和致病性之間的關(guān)系至今未能完全闡釋。例如，是否僅因為醛類物質(zhì)的累積導(dǎo)致敲除蛋白酶體的MTB對RNI敏感？MTB蛋白酶體與宿主內(nèi)的哪些應(yīng)激條件存在緊密關(guān)系？蛋白酶體又如何應(yīng)對這些不同的應(yīng)激條件對MTB的損傷？目前研究發(fā)現(xiàn)MTB蛋白酶體與金屬的動態(tài)平衡有關(guān)系，但MTB蛋白酶體究竟如何影響轉(zhuǎn)錄水平等具體機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。對于MTB蛋白酶體生理功能的研究表明，蛋白酶體對于MTB的致病性尤為重要，同時可作為抗結(jié)核新藥研發(fā)的潛在靶點(diǎn)，但需要考慮的是蛋白酶體抑制劑是否會對人體自身的蛋白酶體產(chǎn)生影響[28-30]。對于MTB蛋白酶體結(jié)構(gòu)和機(jī)制的深入研究，將為疫苗和抗結(jié)核新藥的研發(fā)提供更充分的理論基礎(chǔ)，為治療結(jié)核病以及攻克潛伏感染和多重耐藥這兩大難題帶來希望。

[1] WHO. Global tuberculosis report of 2016[M]. Geneva：World Health Organization，2016.

[2] DARWIN K H，EHRT S，GUTIERREZ-RAMOS J C，et al. The proteasome of Mycobacterium tuberculosis is required for resistance to nitric oxide [J]. Science，2003，302（12）：. 1963-1966.

[3] JASTRAB J B，DARWIN K H. Bacterial Proteasomes[J]. Annual Review of Microbiology，2015，69：109-127.

[4] HU G，LIN G，WANG M，et a1. Structure of the Mycobacterium tuberculosis proteasome and mechanism of inhibition by a peptidyl boronate[J]. Mol Microbiol，2006，59：1417-1428.

[5] LI D，LI H，WANG T，et a1.Structural basis for the assembly and gate closure mechanisms of the Mycobacterium tuberculosis 20S proteasome[J]. EMBO J，2010，29：2037-2047.

[6] TRIPTI A，JAEIL H，HEATHER B，et al. Phosphorylation Regulates Mycobacterial Proteasome[J]. Journal of Microbiology，2014，52（9）：743-754.

[7] PEARCE M J，MINTSERIS J，F(xiàn)ERREYRA J，et al. Ubiquitin-like protein involved in the proteasome pathway of Mycobacterium tuberculosis[J]. Science，2008，322（5904）：1104-1107.

[8] JASTRAB J B，WANG T，MURPHY J P，et al. An adenosine triphosphate-independent proteasome activator contributes to the virulence of Mycobacterium tuberculosis[J]. Proc Natl Acad Sci USA，2015，112（14）：1763-1772.

[9] IMKAMP F，ZIEMSKI M，WEBER-BAN E. Pupylationdependent and -independent proteasomal degradation in mycobacteria[J]. BioMol Concepts，2015，6（4）：285-301.

[10] WANG T，DARWIN K H，LI H. Binding-induced folding of prokaryotic ubiquitin-like protein on the Mycobacterium proteasomal ATPase targets substrates for degradation[J]. Nat Struct Mol Biol，2010，17：1352-1357.

[11] STRIEBEL F，IMKAMP F，OZCELIK D，et al. Pupylation as a signal for proteasomal degradation in bacteria[J]. Biochim Biophys Acta，2014（1）：103-113.

[12] MAUPIN-FURLOW J A. Prokaryotic Ubiquitin-Like Protein Modification[J]. Annual Review of Microbiology，2014，68：155-175.

[13] STRIEBEL F，HUNKELER M，SUMMER H，et al. The mycobacterial Mpa-proteasome unfolds and degrades pupylated substrates by engaging Pup′s N-terminus[J]. EMBO J，2010，29：1262-1271.

[14] DELLEY C L，STRIEBEL F，HEYDENREICH F M，et al. Activity of the mycobacterial proteasomal ATPase Mpa is reversibly regulated by pupylation[J]. J Bio Chem，2012，287（11）：7907-7914.

[15] DELLEY C L，LAEDERACH J，ZIEMSKI M，et al. Bacterial proteasome activator bpa （rv3780） is a novel ringshaped interactor of the mycobacterial proteasome[J]. PloS One，2014，9（12）：10-18.

[16] LIN B，HU K，WANG T，et al. Structural analysis of the dodecameric proteasome activator PafE in Mycobacterium tuberculosis[J]. PNAS，2016，113（17）：1983-1992.

[17] GENGENBACHER M，KAUFMANN S H. Mycobacterium tuberculosis：success through dormancy[J]. FEMS Microbiol Rev，2012，36：514-532.

[18] STERN A M，ZHU J. An introduction to nitric oxide sensing and response in bacteria[J]. Adv Appl Microbiol，2014，87：187-220.

[19] GANDOTRA S，SCHNAPPINGER D，MONTELEONE M，et al. In vivo gene silencing identif i es the Mycobacterium tuberculosis proteasome as essential for the bacteria to persist in mice[J]. Nat Med，2007，13：1515-1520.

[20] NATHAN C，SHILOH M U. Reactive oxygen and nitrogen intermediates in the relationship between mammalian hosts and microbial pathogens[J]. Proc Natl Acad Sci USA，2000，97：8841-8848.

[21] GANDOTRA S，LEBRON M B，EHRT S. The Mycobacterium tuberculosis proteasome active site threonine is essential for persistence yet dispensable for replication and resistance to nitric oxide[J]. PLoS Pathog，2010，6：152-157.

[22] SAMANOVIC M I，TU S，NOVAK O，et al. Proteasomal control of cytokinin synthesis protects Mycobacterium tuberculosis against nitric oxide[J]. Mol Cell， 2015，57：984-994.

[23] ALONSO S，PETHE K，RUSSELL D G，et al. Lysosomal killing of Mycobacterium mediated by ubiquitinderived peptides is enhanced by autophaty[J]. Proc Natl Acad Sci USA，2007，104：6031-6036.

[24] BOSEDASGUPTA S，PIETERS J. Striking the right balance determines TB or not TB[J]. Front Immunol，2014（5）：455.

[25] CERDA-MAIRA F，DARWIN K H. The Mycobacterium tuberculosis proteasome：more than just a barrel-shaped protease[J]. Microbes infect，2009，11：1150-1155.

[26] FESTA R A，JONES M B，BUTLER W S，et al. A novel copper-responsive regulon in Mycobacterium tuberculosis[J]. Molecular Microbiology，2011，79（1）：133-148.

[27] SHI X S，RICHARD A F，THOMAS R，et al. The Copper-Responsive RicR Regulon Contributes to Mycobacterium tuberculosis Virulence[J]. mBio，2014，5（1）：876-889.

[28] LIN G，LI D Y，CARVALHO L P S，et al. Inhibitors selective for mycobacterial versus human proteasomes[J]. Nature，2009，461：621-626.

[29] LIN G，LI D Y，CHIDAWANYIKA，et al. Fellutamide B is a potent inhibitor of the Mycobacterium tuberculosis proteasome[J]. Arch Biochem Biophys，2010，501：214-220.

[30] LIN G，CHIDAWANYIKA T，TSU C，et al. N，C-capped dipeptides with selectivity for mycobacterial proteasome over human proteasomes：role of S3 and S1 binding pockets[J]. J Am Chem Soc，2013，135：9968-9971.

（責(zé)任編輯：杜憲）

Research Progress of the Structure and Function on Proteasome of Mycobacterium tuberculosis

Jin Xin1，Li Chuanyou2，Zhang Linbo1
（1. Jilin Agricultural University，Changchun，Jilin 130118；2. Beijing Tuberculosis & Thoracic Tumor Research Institute，Beijing 101149）

Tuberculosis is a chronic infectious disease caused byMycobacterium tuberculosis（MTB） and its pathogenesis is complex. MTB is confronted with a massive immune response from host immune system. Importantly，proteasome ofMycobacterium tuberculosisis able to evade elimination to favor persistence of bacterium. In recent years，researchers have a new understanding of structure and function on proteasome of MTB. The formation and protein degradation of proteasome are regulated by related factors. Proteasome plays an important role in pathogenicity，persistence and transcriptional regulation of MTB. Further study on the structure and physiological function of the proteasome of MTB is helpful to search the new mechanism of persistence and pathogenicity of MTB. At the same time，it will provide new evidences for development of vaccines and new anti-tuberculosis drugs.

Mycobacterium tuberculosis；proteasome；pathogenicity；persistence

Q71

：A

：1005-944X（2017）07-0075-05

10.3969/j.issn.1005-944X.2017.07.022