組蛋白去乙?；敢种苿┑难芯窟M(jìn)展

周小宇

(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院 甘肅蘭州 730000)

組蛋白是真核生物核染色體的重要組成部分。組蛋白的翻譯后修飾構(gòu)成了組蛋白密碼,組蛋白密碼大大擴(kuò)展了信息編碼的基因。在正常生理狀態(tài)下,這兩類酶對(duì)組蛋白乙?；饔玫恼{(diào)控處于平衡狀態(tài)。而細(xì)胞在發(fā)生轉(zhuǎn)化的狀態(tài)下,HDAC的活性明顯增強(qiáng),使得原有的基因表達(dá)平衡狀態(tài)被打破,導(dǎo)致一些影響細(xì)胞增殖和調(diào)控細(xì)胞周期的分子表達(dá)失衡,進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞惡變。研究表明,組蛋白去乙?；敢种苿┰隗w外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中均能引起乙?；诵◇w組蛋白的堆積,提高p21基因的表達(dá)水平,抑制腫瘤細(xì)胞的增殖,誘導(dǎo)細(xì)胞分化或凋亡。組蛋白去乙?；改壳耙殉蔀榭鼓[瘤作用的重要靶點(diǎn)。

開創(chuàng)性實(shí)驗(yàn)(seminal experiment)研究表明具有短鏈脂肪酸丁酸鈉的細(xì)胞治療可造成組蛋白八聚體的高乙酰化作用,這種組蛋白修飾從組蛋白增加了DNA的空間分離和提高了到DNA的轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物的結(jié)合。隨后第一個(gè)哺乳動(dòng)物的HDACs(組蛋白去乙酰化酶)在它們結(jié)合的基礎(chǔ)上被克隆去了解組蛋白去乙?；饔玫男》肿右种苿＿@些基因與酵母轉(zhuǎn)錄抑制子同源,正好加強(qiáng)了組蛋白去乙?；饔靡种苹虮磉_(dá)的證據(jù)。

1 HDAC的分類

進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)了至少18種人類HDACs。根據(jù)它們與酵母蛋白的同源性分為類組,其中I 、II和 IV類在它們的活性位點(diǎn)上都含有Zn并能被所有的HDAC抑制劑抑制;而III類其活性位點(diǎn)不含有Zn,不能被目前的任一種HDAC抑制劑抑制[2]。I類HDACs家族由1、2、3和8組成。II類家族成員包括4、5、6、7、9和10,這些都與酵母中的Hos3相關(guān),最初位于胞漿,但能夠轉(zhuǎn)移到胞核。HDAC11屬于IV類,在胞漿和胞核中都存在[6]。III類HDACs由剩余七個(gè)組成,這些與酵母中的Sirts相似[1]。

2 HDAC在凋亡中的作用

HDACs在調(diào)節(jié)前凋亡蛋白和抗凋亡蛋白的平衡方面發(fā)揮至關(guān)重要的作用。HDAC抑制作用通過誘導(dǎo)前凋亡基因Bmf和Bim上調(diào)內(nèi)凋亡途徑。由HDAC抑制劑誘導(dǎo)的凋亡能夠被抗凋亡基因Bcl-2的過度表達(dá)所阻斷。HDAC抑制作用通過增加死受體蛋白(death receptor protein,包括Fas、TNF-α、和TRAIL受體)的表達(dá)也誘導(dǎo)外凋亡途徑[2]。

3 HDAC在癌癥發(fā)病中的機(jī)制作用

HDAC抑制作用也能通過阻斷腫瘤血管形成和抑制細(xì)胞內(nèi)應(yīng)激反應(yīng)途徑影響腫瘤細(xì)胞的存活。HDAC抑制劑增加了前血管生成轉(zhuǎn)錄因子HIF-1α的乙?；?同時(shí)提高了其降解。而且HDAC抑制劑減少了血管內(nèi)皮生長因子受體的表達(dá)。通過誘導(dǎo)高乙?；腍SP90,HDAC抑制劑破壞正常情況下保護(hù)細(xì)胞蛋白和腫瘤相關(guān)蛋白不被降解的蛋白伴侶的功能。受累的致癌蛋白包括了BCRABL,上皮生長因子受體,人類上皮生長因子受體2/neu,FLT3,Akt和c－Raf。HDAC對(duì)HSP90功能的抑制作用的重要性激起了HDAC和HSP抑制劑聯(lián)合臨床試驗(yàn)的興趣。

HDAC抑制劑romidepsin(FK228,縮酚酸肽)已證實(shí)能有效對(duì)抗滑膜肉瘤,這是由于HDAC抑制劑導(dǎo)致包括p53、NF-kB和HSP90等幾個(gè)蛋白的乙?；饔?這些蛋白在細(xì)胞生長、存活和蛋白質(zhì)折疊中都發(fā)揮作用。并且HSP90抑制劑17-AAG同樣能夠抑制滑膜肉瘤,將這兩者結(jié)合起來作用于滑膜肉瘤具有協(xié)同作用,在臨床前實(shí)驗(yàn)已取得成功[3]。HDAC抑制劑vorinostat(suberoylanilide hydroxamic acid)已批準(zhǔn)用于皮下T淋巴細(xì)胞瘤的治療。其他的HDAC抑制劑也進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)階段針對(duì)于實(shí)體腫瘤和血液惡性腫瘤[4]。

4 小結(jié)與展望

組蛋白去乙酰化酶抑制劑已被證明對(duì)細(xì)胞的生長停滯和分化,和(或)在體外和體內(nèi)誘導(dǎo)凋亡細(xì)胞轉(zhuǎn)化的有效。在惡性腫瘤治療中有良好的耐受性和有效性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,在缺氧、炎癥或負(fù)荷壓力下,低劑量的HDACi有神經(jīng)和腎臟的保護(hù)作用。因此,低劑量的HDACi的器官保護(hù)作用已被越來越多的用于治療慢性病。

通過對(duì)組蛋白和非組蛋白(轉(zhuǎn)錄因子)的修飾作用,多途徑的抑制炎癥因子和促纖維化因子從而抑制炎癥和纖維化。HDACi治療耐受性好,不良反應(yīng)少,值得進(jìn)一步研究。

[1]Jia H.T.:Novel histone deacetylase inhibitors in clinical trials as anti-cancer agents[J].Journal of Hematology & Oncology,2010,3(5):1-13.

[2]Andrew A.L.:Histone Deacetylase Inhibitors in Cancer Therapy[J].Journal of Clinical Oncology,2009,32(27):5459-5468.

[3]Anne N:Synergism of Heat Shock Protein 90 and Histone Deacetylase Inhibitors in Synovial.Sarcoma,2009,10(11):1-10.

[4]Julia M:Histone deacetylase (HDAC) inhibitors in recent clinical trials for cancer therapy.Clin Epigenet,2010,10(1):117-136.

[5]H.M.P.:Clinical Studies of Histone Deacetylase Inhibitors.Clin Cancer Res,2009,15(12):3958-3969.