阿奇霉素干混懸劑的制備

趙海珍

(哈藥集團(tuán)制藥六廠研發(fā)中心 黑龍江哈爾濱 150056)

阿奇霉素(az-ithromycin)是一種新大環(huán)內(nèi)酯－氮環(huán)內(nèi)酯類廣譜抗生素,是在紅霉素的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上,經(jīng)修飾改造制成的第一個(gè)15元大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,適用于敏感菌所致的呼吸道、皮膚軟組織感染等疾病。阿奇霉素作為一種新的紅霉素衍生物,近年來已陸續(xù)用于兒科臨床,治療小兒呼吸道感染效果較好,干混懸劑型在兒童治療領(lǐng)域應(yīng)用廣泛,普遍受到患兒家長的青睞。然而,阿奇霉素為疏水性藥物,原料本身較重的苦味使兒童服用順應(yīng)性較差,本文采流化床制粒方法對(duì)原料苦味進(jìn)行掩蓋,并對(duì)制備工藝進(jìn)行了深入研究,結(jié)果表明產(chǎn)品口感改善明顯,藥品穩(wěn)定性良好。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

流化床制粒機(jī)(EPL-1,重慶精工藥用機(jī)械有限公司);粉劑包裝機(jī)(SL-110-D,西班牙建技集團(tuán));激光散射議(Hydro 2000,英國馬爾文公司);光學(xué)顯微鏡(E200,江南光學(xué)儀器廠)。

1.2 試藥

阿奇霉素原料(浙江震元制藥有限公司);甘露醇(河南中星食品添加劑有限公司)、糖粉(河南中星食品添加劑有限公司)、微晶纖維素(山東聊城阿華制藥有限公司)、交聯(lián)聚維酮(安徽山河藥用輔料有限公司)、三氯蔗糖(鹽城捷康三氯蔗糖制造有限公司)、草霉香精(上海添益香精香料有限公司)、硬酯酯鎂(安徽山河藥用輔料有限公司)、乙醇(哈爾濱森泓化工經(jīng)銷有限公司)。

2 方法

2.1 處方篩選

以粉末流動(dòng)性、外觀、口感等指標(biāo)對(duì)處方輔料進(jìn)行初步篩選,通過因素水平試驗(yàn)確定崩解劑為交聯(lián)聚維酮,填充劑為甘露醇、糖粉、微晶纖維素,潤滑劑為微粉硅膠,潤濕劑為乙醇溶液,并以三氯蔗糖為甜味劑、草霉香精為矯味劑,進(jìn)行處方篩選,初步確定處方如下:阿奇霉素1000g、糖粉1200g、甘露醇3500g、微晶纖維素1650g、交聯(lián)聚維酮1500g、三氯蔗糖12g、草莓香精10g、微粉硅膠1000g,乙醇適量,制成10000袋。

2.2 工藝過程

將阿奇霉素、糖粉、甘露醇、微晶纖維素等原輔料粉碎、過80目篩,作為底料置于流化床制粒機(jī)中,以頂噴方式噴入交聯(lián)聚維酮乙醇溶液,通過制粒、干燥過程,得到均勻粉末。將此均勻粉末與粉碎過100目篩的三氯蔗糖、草莓香精、微粉硅膠共同置于三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)中混合均勻,通過粉劑包裝機(jī)包裝,即得。

3 穩(wěn)定性參數(shù)測(cè)定

(1)粒徑觀察及形態(tài)測(cè)定:采用激光散射議測(cè)定粒徑分布,采用光學(xué)顯微鏡觀察形態(tài)。

(2)沉降體積比測(cè)定:取本品,加水制成混懸液,將其充分搖勻分散后,置50mL具塞量筒中,用力振搖1min,記下混懸物的開始高度Ho,靜置3小時(shí),記下混懸物的最終高度H,按下式計(jì)算:沉降體積比=H/Ho,沉降體積比不低于0.90。

(3)穩(wěn)定性考察:將混懸劑置于40℃、75%相對(duì)濕度的條件下進(jìn)行穩(wěn)定性考察,分別于第1、2、3個(gè)月取樣品測(cè)定含量及粒徑分布,結(jié)果符合規(guī)定。

4 工藝優(yōu)化

通過進(jìn)風(fēng)溫度、風(fēng)量、噴霧空氣壓力、噴霧速度條件的篩選,最終以含量、分散均勻性、溶出度等為質(zhì)量考察指標(biāo),確定了制粒參數(shù):噴嘴內(nèi)徑1.0mm;進(jìn)風(fēng)溫度55～60℃;出風(fēng)溫度45～50℃;物料溫度35～40℃;風(fēng)量60～90m3/h;黏合劑加入速度15ml/min。潤濕劑噴完后,將進(jìn)風(fēng)溫度調(diào)至60～65℃干燥0.5h,出料。此工藝操作簡(jiǎn)便、重現(xiàn)性良好、質(zhì)量穩(wěn)定可控、能滿足工業(yè)化大生產(chǎn)要求的制劑工藝。

5 工藝驗(yàn)證

取處方量原輔料,按上述篩選確定的制備工藝進(jìn)行三批放大試驗(yàn),制備的藥物顆粒大小均勻、松實(shí)適宜、流動(dòng)性好,主要質(zhì)量指標(biāo)檢測(cè)均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求,說明該制備工藝穩(wěn)定可靠。

4 討論

流化床的工作原理是用氣流將粉末懸浮,使粉末在流化狀態(tài)下噴入粘合劑,從而使粉末凝結(jié)成顆粒。流化床設(shè)備一般由空氣預(yù)熱器、壓縮機(jī)、鼓風(fēng)機(jī)、流化室和袋濾器組成,制粒的影響因素較多,主要為氣流、溫度及物料的性質(zhì),只要控制好關(guān)鍵環(huán)節(jié)的技術(shù)參數(shù)即可得到形態(tài)均勻、流動(dòng)性好的粉末,均勻粉末制備結(jié)束后,即可進(jìn)入干燥階段,此時(shí)可適當(dāng)升高進(jìn)風(fēng)溫度,使粉末得以快速干燥。

[1]邢清坡,杜金鳳,焦曉升.阿奇霉素干混懸劑處方工藝的改進(jìn)[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用,2008,2(5):28～29.

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