內(nèi)毒素耐受及相關(guān)機(jī)制探討

楊 虎綜述，李運(yùn)璧 審校

(1.瀘州醫(yī)學(xué)院，四川 瀘州 646000;2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院兒科，四川 成都 610072)

內(nèi)毒素(endotoxin，ET)又名脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)，是革蘭陰性(G－)細(xì)菌細(xì)胞壁上的主要成分。LPS通過(guò)激活單核－巨噬細(xì)胞系統(tǒng)(mononuclear phagocytic system，MPS)引起白細(xì)胞介素－1(IL－1)、腫瘤壞死因子－α(TNF－α)等大量炎性介質(zhì)的釋放，引起全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)、膿毒癥(sepsis)、嚴(yán)重膿毒癥(severe sepsis)、膿毒性休克(septic shock)的發(fā)生，導(dǎo)致機(jī)體嚴(yán)重?fù)p傷甚至死亡。然而，機(jī)體感染G-細(xì)菌后的臨床表現(xiàn)輕重不一，表明機(jī)體對(duì)LPS的反應(yīng)存在差異性，該差異性除了因LPS的感染量和質(zhì)的不同所引起外，還與機(jī)體本身對(duì)LPS的耐受性不同有關(guān)，即產(chǎn)生了內(nèi)毒素耐受(endotoxin tolerance)。內(nèi)毒素耐受是指機(jī)體經(jīng)過(guò)小劑量LPS刺激后，對(duì)致死劑量LPS的再次刺激呈低反應(yīng)或無(wú)反應(yīng)的一種狀態(tài)。經(jīng)內(nèi)毒素耐受后的機(jī)體，當(dāng)再次受到內(nèi)毒素刺激時(shí)其細(xì)胞因子的釋放量、細(xì)胞及組織的損傷程度都明顯低于非耐受機(jī)體。目前認(rèn)為，內(nèi)毒素耐受是機(jī)體在長(zhǎng)期進(jìn)化過(guò)程中形成的一種保護(hù)性自身調(diào)節(jié)機(jī)制，是一種適應(yīng)性應(yīng)答，避免了機(jī)體對(duì)LPS刺激的過(guò)度反應(yīng)，是機(jī)體防御機(jī)制的重要組成部分［1］。內(nèi)毒素耐受的機(jī)制比較復(fù)雜，至今尚未完全闡明，目前的研究認(rèn)為其與介導(dǎo)細(xì)胞因子產(chǎn)生的介質(zhì)表達(dá)下調(diào)及負(fù)性調(diào)節(jié)細(xì)胞因子產(chǎn)生的介質(zhì)表達(dá)上調(diào)有關(guān)。其中前者以Toll樣受體(Toll－like receptor，TLR)通路的改變研究的較多，而后者則少有研究或報(bào)道。

1 TLR通路

TLR由基因dToll所編碼，而該基因最早發(fā)現(xiàn)于人們研究果蠅的胚胎發(fā)育中。1996年，Lemaitre等發(fā)現(xiàn)dToll發(fā)生突變的果蠅極易感染真菌，提示Toll受體具有介導(dǎo)抗真菌感染信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能［2］。1997年，Medzhitov等在哺乳動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)果蠅Toll樣受體的同源物，后被命名為T(mén)LR4，其能誘導(dǎo)炎癥應(yīng)答基因的表達(dá)，并為L(zhǎng)PS誘導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要受體。繼后，在哺乳動(dòng)物中Toll受體的同源受體相繼被發(fā)現(xiàn)，構(gòu)成Toll樣受體家族(TLRs)。迄今為止，在哺乳動(dòng)物中已發(fā)現(xiàn)TLR家族成員共15種，人類特異性表達(dá)TLR1－10，而TLR11、12和13只在鼠中表達(dá)［3］。近來(lái)TLR14和TLR15也相繼在小鼠和雞體內(nèi)發(fā)現(xiàn)［4，5］。TLRs廣泛分布于固有免疫系統(tǒng)細(xì)胞及部分非免疫細(xì)胞表面，如單核巨噬系統(tǒng)、中性粒細(xì)胞、T/B淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞、上皮細(xì)胞等。TLRs是一種模式識(shí)別受體(Pattern recognition receptor，PRRs)，能夠識(shí)別微生物進(jìn)化過(guò)程中的一些保守結(jié)構(gòu)即病原體相關(guān)分子模式(Pathogen－associted molecular patterns，PAMAs)，介導(dǎo)機(jī)體的固有性免疫應(yīng)答，從而誘導(dǎo)適應(yīng)性免疫應(yīng)答的發(fā)生［6］。TLRs屬于Ⅰ型跨膜受體，分為胞外段、跨膜段及胞內(nèi)段3區(qū)域。胞外段為富含亮氨酸的重復(fù)序列(leucine rich repeat，LRR)，可與 CD14 分子結(jié)合，參與PAMAs的識(shí)別，從而啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。胞內(nèi)段與白介素－1受體(IL－1R)的膜內(nèi)區(qū)高度同源，含有一個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)結(jié)構(gòu)域，稱為T(mén)IR結(jié)構(gòu)域(Toll/IL－1R homology domain)。另外，胞內(nèi)段尚可募集一特殊的蛋白分子—髓樣分化因子88(myeloid differentiation factor 88，MyD88)，其為T(mén)LR通路上關(guān)鍵的銜接蛋白。LPS激活TLR4主要有兩條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，而MyD88即為該兩條亞通路的分界點(diǎn)。通常根據(jù)有無(wú)MyD88的參與，可將TLR通路分為:MyD88依賴型信號(hào)通路;MyD88非依賴型信號(hào)通路［7］。

2 TLR4信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與內(nèi)毒素耐受

在TLRs眾多家族成員中，TLR4最被人們所熟知，其是唯一可經(jīng)MyD88依賴型和MyD88非依賴型兩條信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)的TLRs成員［8］，也是LPS所介導(dǎo)的TLR受體通路的主要成員。而大量研究表明，LPS耐受與TLR4信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路間有著密切的關(guān)聯(lián)。

2.1 LPS 結(jié)合蛋白(LPS binding protein，LBP)、CD14與內(nèi)毒素耐受 當(dāng)LPS進(jìn)入體內(nèi)后首先與血清中LBP結(jié)合形成復(fù)合物，LBP再與具有高親和力的LPS受體CD14分子相互作用，使細(xì)胞表面的TLR4形成同二聚體并結(jié)合MD－2。此后LPS與LBP分離并與TLR4/MD－2復(fù)合物結(jié)合(MD－2負(fù)責(zé)與 LPS結(jié)合，而 TLR4與 LPS不直接相互作用［8］)。至此，TLR4被徹底激活，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的大門(mén)由此打開(kāi)，并經(jīng)MyD88依賴型及非依賴型信號(hào)通路向下傳遞。研究發(fā)現(xiàn)在無(wú)LBP參與下，小鼠腹腔巨噬細(xì)胞也能產(chǎn)生內(nèi)毒素耐受，提示內(nèi)毒素耐受與LBP無(wú)明顯相關(guān)性。亦有實(shí)驗(yàn)證明內(nèi)毒素耐受時(shí)CD14分子并未發(fā)生實(shí)質(zhì)性改變，且在CD14抗體存在的同時(shí)內(nèi)毒素耐受同樣能夠誘導(dǎo)成功，故 CD14分子與LPS耐受間無(wú)直接關(guān)系。

2.2 TLR4/MyD88依賴型信號(hào)通路與內(nèi)毒素耐受活化后的TLR4與細(xì)胞內(nèi)含有TIR結(jié)構(gòu)域的接頭蛋白TIRAP(TIR domain－containing adaptor protein，TIRPAP)相互作用，募集同樣含有TIR結(jié)構(gòu)域的接頭蛋白MyD88，MyD88通過(guò)其死亡結(jié)構(gòu)域(death domain，DD)再與含有DD的IL－1受體相關(guān)激酶(IL －1 receptor associated kinase，IRAK)家族成員結(jié)合，二者相互作用導(dǎo)致IRAK的自身磷酸化而活化，活化的IRAK招募并激活腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子(TNF－α receptor associated factor，TRAF)家族成員中的TRAF－6［9］。TRAF－6下游的信號(hào)通路分為2條，分別激活NF－КB誘導(dǎo)激酶(NF－КB inducing kinase，NIK)和有絲分裂原結(jié)合蛋白激酶(Mitogen －activated protein kinase，MAPK)家族，最終導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子NF－КB和AP－1(activator protein－1)的活化。活化的轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)至胞核，啟動(dòng)相應(yīng)靶基因的表達(dá)，最終導(dǎo)致多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生［10］。

2.2.1 TLR4與內(nèi)毒素耐受 Nomura等用不同劑量LPS二次重復(fù)刺激小鼠腹腔巨噬細(xì)胞以建立LPS耐受模型后發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞因子的分泌與LPS的劑量及處理后的時(shí)間呈時(shí)間依賴性減少，同時(shí)TLR4的表面表達(dá)在數(shù)小時(shí)內(nèi)呈梯度下降，并持續(xù)達(dá)24小時(shí)之久，證明了細(xì)胞因子的分泌下降與TLR4表達(dá)下降呈正相關(guān)。這與陳華文等［11］對(duì)預(yù)先經(jīng)小劑量LPS刺激的大鼠再次予以較大劑量LPS刺激后其白細(xì)胞粘附因子及TLR4均較對(duì)照組明顯下降的結(jié)論吻合。二者均充分說(shuō)明了TLR4表達(dá)的下降為內(nèi)毒素耐受的重要機(jī)制之一。

2.2.2 MyD88與內(nèi)毒素耐受 大部分MyD88是以一種非活性形式存在于細(xì)胞骨架中，即與β肌動(dòng)蛋白結(jié)合形成一種復(fù)合物［12］。當(dāng) TLR通路被激活后，肌動(dòng)蛋白重排，MyD88釋放至細(xì)胞質(zhì)中，并被招募至TLR/IL－1R處，以此鏈接下游信號(hào)。雖然目前尚缺乏確切證據(jù)來(lái)顯示LPS耐受時(shí)MyD88的具體變化，但早在1999年便發(fā)現(xiàn)MyD88基因敲除小鼠的巨噬細(xì)胞及胚胎成纖維細(xì)胞缺乏對(duì)LPS的反應(yīng)性，并對(duì)LPS產(chǎn)生了耐受性，說(shuō)明了MyD88的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用對(duì)LPS反應(yīng)是基本的及LPS耐受與MyD88之間的重要關(guān)系。

2.2.3 IRAK與LPS耐受 目前已發(fā)現(xiàn)的IRAK家族成員有4個(gè)，分別是:IRAK－1、IRAK－2、IRAK－M和IRAK－4，其中IRAK－1和IRAK－4有激酶活性，而IRAK－2和IRAK－M無(wú)激酶活性。IRAK－1、IRAK－2、IRAK－4均在激活轉(zhuǎn)錄因子NF－КB中發(fā)揮重要作用，而IRAK－M卻因其在TLR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的負(fù)性調(diào)控作用而備受關(guān)注［13］。有研究發(fā)現(xiàn)在對(duì)THP－1細(xì)胞進(jìn)行初次內(nèi)毒素刺激時(shí)，IRAK能夠被快速激活，表達(dá)增加并與MyD88迅速結(jié)合;而在內(nèi)毒素耐受的THP－1細(xì)胞中IRAK表達(dá)數(shù)量顯著下降、IRAK的酶學(xué)活性消失且與MyD88的結(jié)合發(fā)生障礙，使內(nèi)毒素誘導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受阻于此。IRAK在參與內(nèi)毒素耐受機(jī)制的建立中有重要作用。

2.2.4 MAPK與內(nèi)毒素耐受 MAPK家族是一組可被多種信號(hào)激活的絲/蘇氨酸蛋白激酶，位于胞漿信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的末端，活化后轉(zhuǎn)位至核內(nèi)，并作用于相應(yīng)轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)節(jié)基因表達(dá)。目前被發(fā)現(xiàn)的MAPK亞族共有 4個(gè):P38、ERK、ERK5以及JNK4［6］。而LPS可激活MAPK家族成員發(fā)生級(jí)聯(lián)反應(yīng)，促使下游分子磷酸化，進(jìn)而誘導(dǎo)多種炎癥因子和抗炎因子的基因表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)毒素耐受小鼠巨噬細(xì)胞經(jīng)LPS再次刺激時(shí)，P38、ERK等磷酸化程度均明顯減弱，從而降低對(duì)LPS的過(guò)度反應(yīng)。由此可知，MAPK家族與LPS耐受有著密切關(guān)系。

2.2.5 NF－КB與內(nèi)毒素耐受 NF－КB是由兩個(gè)亞基組成的同二聚體或雜二聚體，屬于轉(zhuǎn)錄激活因子。在無(wú)刺激因素作用時(shí)，NF－КB雜二聚體位于胞漿中并與其抑制蛋白IКB相結(jié)合。在外界刺激因素作用下，IКB激酶(IKK)被激活，催化IКB的磷酸化，使泛素化并被蛋白酶體降解?；罨腘FКB轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)，與NF－КB反應(yīng)元件相結(jié)合，調(diào)節(jié)基因表達(dá)。內(nèi)毒素耐受細(xì)胞中IKK不能被激活，使IКB無(wú)法降解并持續(xù)與NF－КB結(jié)合，從而抑制NF－КB轉(zhuǎn)位至胞核影響基因表達(dá)。

2.3 TLR4/MyD88非依賴型信號(hào)通路與內(nèi)毒素耐受 TLR4除可經(jīng)MyD88依賴途徑傳導(dǎo)信號(hào)外，亦可經(jīng)MyD88非依賴途徑傳導(dǎo)。而MyD88非依賴通路轉(zhuǎn)導(dǎo)需要含TIR的接頭蛋白(TIR domain－containing adaptor－inducing IFN －B，TRIF)的參與，因此也稱TRIF依賴性途徑?；罨蟮腡RIF可使IFN調(diào)節(jié)因子3(IFN regulatory factor 3，IRF3)發(fā)生磷酸化，最終誘導(dǎo)產(chǎn)生主要的轉(zhuǎn)錄因子［14］。LPS可以刺激MyD88缺陷的巨噬細(xì)胞表達(dá)干擾素誘導(dǎo)蛋白，該干擾素誘導(dǎo)蛋白基因的表達(dá)需要依賴TLR4，但不依賴MyD88，而是通過(guò)干擾素調(diào)節(jié)因子3和NF－КB發(fā)生的。研究表明，在此途徑中TLR4先活化TRIF相關(guān)接頭分子(TRIF－related adaptor molecule，TRAM)，再通過(guò)TRAM與TRIF結(jié)合。至目前為止，尚未見(jiàn)LPS耐受與MyD88非依賴型信號(hào)通路之間關(guān)系的具體報(bào)告，因此其也將成為L(zhǎng)PS耐受機(jī)制的另一探索領(lǐng)域。

3 與內(nèi)毒素耐受相關(guān)的負(fù)性調(diào)節(jié)分子

研究表明，LPS耐受除可通過(guò)TLRs通路表達(dá)下調(diào)建立耐受機(jī)制外，亦與一些負(fù)性調(diào)節(jié)分子有關(guān)。這些負(fù)性調(diào)節(jié)分子因位置分布不同，被分為膜上的蛋白和胞漿中的因子［15］。膜上蛋白包括細(xì)胞表面的清道夫受體SR－A(Scavenger receptor A)、RP－105(TLR4同源體)、以及內(nèi)體膜上受體NOD2(Nucleotide－binding oligomerization domain 2)等。以上物質(zhì)的負(fù)性調(diào)節(jié)作用機(jī)制均未完全闡明，研究表明，其大多數(shù)物質(zhì)均與抑制TLR4通路某環(huán)節(jié)的表達(dá)或(和)分子之間的鏈接有關(guān)。如，SR－A可能是通過(guò)結(jié)合和吞噬LPS，減少TLR4與其配體結(jié)合而減少基因表達(dá)。而RP105則與MD－1形成復(fù)合物，然后通過(guò)MD－1直接與MD－2作用，特異性地抑制TLR4信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路［16］。胞漿中的因子有MyD88s、IRAK－M、細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)抑制因子(suppressor of cytokine signaling，SOCS)等。MyD88s為 MyD88的同源物，缺少M(fèi)yD88的中間結(jié)構(gòu)域(TIR區(qū)和DD區(qū)之間的110～157個(gè)氨基酸)，此結(jié)構(gòu)域的缺失使IRAK磷酸化發(fā)生障礙，進(jìn)而使信號(hào)下傳受阻。IRAK－M作為IRAK家族中的負(fù)性調(diào)節(jié)因子，通過(guò)抑制IRAK－4誘發(fā)的IRAK－1的磷酸化，阻止下游IRAK/TRAF－6復(fù)合體形成，導(dǎo)致TLRs信號(hào)中斷［17］。研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠內(nèi)毒素耐受模型中，低劑量LPS刺激IRAK－M表達(dá)上調(diào)，而較高劑量LPS誘導(dǎo)時(shí)IRAKM表達(dá)則上升，提示LPS耐受與IRAK－M關(guān)系密切［18］。細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)抑制因子(SOCS)是新近發(fā)現(xiàn)的具有負(fù)性調(diào)控細(xì)胞因子產(chǎn)生的蛋白分子。SOCS家族已發(fā)現(xiàn)有8個(gè)成員，分別命名為SOCS－7和CIS，其大多均可通過(guò)負(fù)性調(diào)控JAK/STAT通路起免疫調(diào)控作用。而在眾多家族成員中，SOCS－1與內(nèi)毒素耐受形成的機(jī)制關(guān)系最為密切。陳先鋒等［19］通過(guò)對(duì)小鼠建立內(nèi)毒素耐受模型發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在表現(xiàn)出對(duì)內(nèi)毒素耐受的同時(shí)，其肝組織中SOCS－1基因的表達(dá)明顯增強(qiáng)，提示SOCS－1基因的表達(dá)與內(nèi)毒素耐受的形成有密切關(guān)系。

4 內(nèi)毒素耐受與兒童內(nèi)毒素血癥及膿毒癥

膿毒癥是由感染所誘發(fā)的全身性炎癥反應(yīng)，是兒科重癥監(jiān)護(hù)病房(PICU)中危重患兒死亡的常見(jiàn)原因之一［20］。引起膿毒癥的感染因素包括細(xì)菌、病毒、真菌、支原體等，其中以革蘭陰性細(xì)菌感染造成的膿毒癥最為常見(jiàn)。當(dāng)機(jī)體感染革蘭陰性細(xì)菌后，其釋放的脂多糖進(jìn)入血液，即造成內(nèi)毒素血癥;另外，在強(qiáng)有力的抗生素應(yīng)用下，細(xì)菌大量死亡破壞，亦可使LPS釋放造成內(nèi)毒素血癥。當(dāng)膿毒癥發(fā)生時(shí)大量細(xì)胞因子釋放形成細(xì)胞因子風(fēng)暴，造成機(jī)體嚴(yán)重?fù)p傷，其中內(nèi)毒素成為刺激細(xì)胞因子產(chǎn)生的主要元兇，故膿毒癥與內(nèi)毒素血癥二者之間密不可分。內(nèi)毒素血癥為臨床常見(jiàn)的急危重癥之一，其具有起病急，進(jìn)展迅速，病死率高等特點(diǎn)。兒童由于其免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育成熟，不能有效地將病原體或毒素局限、清除，故成為內(nèi)毒素血癥的高發(fā)人群。據(jù)Watson等［21］報(bào)道，在美國(guó)兒童嚴(yán)重膿毒癥死亡率為10.3%，并成為PICU中主要死亡原因之一，其中革蘭陰性菌感染所致膿毒癥占據(jù)相當(dāng)大部分比例，故內(nèi)毒素血癥亦成為兒童死亡的重要病因之一。目前對(duì)內(nèi)毒素血癥的治療缺乏有效的措施已成為臨床工作的一大瓶頸。而內(nèi)毒素耐受的發(fā)現(xiàn)，在降低內(nèi)毒素血癥、膿毒性休克、多器官功能衰竭等所造成的死亡率上起重要作用，為臨床治療內(nèi)毒素血癥提供了新的思考方向。如為內(nèi)毒素血癥高危人群預(yù)先進(jìn)行減毒LPS或LPS類似物(如單磷酸類脂A，其人體可接受的安全劑量是LPS的10000倍，比LPS具有更大的安全性)刺激，建立內(nèi)毒素耐受機(jī)制，以減少內(nèi)毒素血癥發(fā)生時(shí)的炎癥反應(yīng)程度及組織損傷;另外，對(duì)已發(fā)生內(nèi)毒素血癥的患者，可應(yīng)用對(duì)TLR4通路具有阻斷作用的相關(guān)藥物，以減少細(xì)胞因子的瀑布樣釋放，提高內(nèi)毒素血癥的治療效果。如Tidswell等［22］發(fā)現(xiàn)大劑量 E5564(一種 TLR4阻斷劑)的治療可明顯降低膿毒癥患者的病死率;再者，內(nèi)毒素耐受相關(guān)負(fù)性調(diào)節(jié)分子的發(fā)現(xiàn)，亦有可能成為內(nèi)毒素血癥治療藥物的新選擇。

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