超聲聚焦技術(shù)抗抑郁作用研究進(jìn)展

劉 健 李然立 陳新穎 田紅軍 劉志東 禚傳君

抑郁癥是一種常見的、反復(fù)發(fā)作的慢性心理健康障礙，目前已經(jīng)成為全球疾病負(fù)擔(dān)最重的精神疾病之一[1]。截至目前，全球有超過2.64億人罹患抑郁癥。抑郁癥不同于日常生活中常見的情緒波動(dòng)和對挑戰(zhàn)的短暫情緒反應(yīng)，特別是當(dāng)抑郁狀態(tài)持續(xù)時(shí)間長，強(qiáng)度達(dá)到中等或嚴(yán)重時(shí)，其可能成為一種嚴(yán)重的健康狀況。它會(huì)使患者遭受很大痛苦，在工作、學(xué)校和家庭功能中表現(xiàn)均較差。最糟糕的情況是，抑郁癥會(huì)導(dǎo)致自殺。我國每年有近80萬人死于自殺，自殺已成為15～29歲青少年的第二大死因[2]。臨床治療中有7大類近40種抗抑郁藥物，雖然大多數(shù)抑郁癥患者對藥物有效,但仍有20%～30%的患者對各種治療無反應(yīng)或收效甚微；即使在藥物治療有效的抑郁癥患者中，抑郁癥首次發(fā)作后1年內(nèi)的復(fù)發(fā)率也高達(dá)32.6%[3]?？傮w看來，抗抑郁藥物對于抑郁癥治療的總體效果并不理想。除了藥物治療之外，學(xué)者們在過去幾十年中開發(fā)了多種非藥物治療方法，例如電休克治療、外科手術(shù)(射頻或激光消融、腦深部刺激)或立體定向放射外科手術(shù)(伽瑪?shù)?、直線加速器)，然而，以上這些治療方法都有其局限性和不良反應(yīng)，即便是目前公認(rèn)的最有效的電休克治療，也僅僅對53%的抑郁癥患者治療有效[4]。因此，如何提高抑郁癥的療效，已經(jīng)成為國際熱點(diǎn)和難點(diǎn)問題，改善抑郁癥療效不佳的困境是未來幾年亟需解決的臨床熱點(diǎn)問題。

1 抑郁癥治療與超聲聚焦技術(shù)的發(fā)展

目前隨著新技術(shù)的發(fā)展，有學(xué)者在逐步嘗試開發(fā)新的治療方式，輔助抑郁癥的治療，以提高其療效，降低藥物不良反應(yīng)。其中，超聲聚焦(Focused Ultrasound, FUS)技術(shù)是近幾年來開發(fā)的較好的治療抑郁癥的技術(shù)之一。超聲聚焦是一種無創(chuàng)的治療技術(shù)，能改善抑郁癥患者的生活質(zhì)量，降低護(hù)理費(fèi)用[5]。這項(xiàng)新技術(shù)將超聲能量束精確地聚焦在大腦深處的目標(biāo)上，而不會(huì)損傷周圍的正常組織[6～9]，對部分神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病治療能夠起到輔助作用，并且可以輔助增加血腦屏障通透性的能力，增強(qiáng)藥物進(jìn)入大腦的能力，有效提高藥物治療效果。

2 超聲聚焦技術(shù)的作用機(jī)制及特點(diǎn)

超聲聚焦技術(shù)原理為利用超聲主機(jī)產(chǎn)生高頻電信號，通過換能器轉(zhuǎn)換成超聲聚焦波，利用循環(huán)水系統(tǒng)、透聲膜和接觸耦合劑，將超聲波作為能源，將多束超聲波從體外發(fā)射到體內(nèi)，在發(fā)射透射過程中發(fā)生聚焦，聚焦在一個(gè)點(diǎn)即靶區(qū)域，通過聲波和熱能轉(zhuǎn)化，在0.5～1 s內(nèi)形成70～100 ℃熱效應(yīng)，并且也會(huì)在生物組織內(nèi)產(chǎn)生機(jī)械效應(yīng)、空化效應(yīng)及由此引發(fā)的生化效應(yīng)，利用這些特性作用可以促進(jìn)身體組織重建和微循環(huán)改善，從而達(dá)到治療相關(guān)疾病的目的。超聲聚焦技術(shù)突破了傳統(tǒng)的“由外向里”的治療方式，是一種“由里向外”的全新治療模式。其定位準(zhǔn)確，治療劑量易于控制，安全性高，表層組織治療后保持完整，僅有一過性充血水腫，術(shù)后恢復(fù)快，并且具有良好的環(huán)保性能，不會(huì)危及操作者；操作簡便易行，能夠快速完成治療，患者接受度高，對治療的依從性好。另外，超聲聚焦是無創(chuàng)的，有效避免了電休克治療、外科手術(shù)或立體定向放射外科手術(shù)所引起的感染和凝血的風(fēng)險(xiǎn)。此外，超聲聚焦技術(shù)還可以實(shí)現(xiàn)精確的目標(biāo)定位，并將對非目標(biāo)健康大腦的損害降至最低[10～15]。

3 磁共振導(dǎo)航超聲聚焦技術(shù)的發(fā)展與特點(diǎn)

在超聲聚焦技術(shù)日益完善的基礎(chǔ)上，學(xué)者們?nèi)诤铣暭夹g(shù)和磁共振技術(shù)(Magnetic Resonance Imaging, MRI),開發(fā)出了磁共振導(dǎo)航超聲聚焦技術(shù)(Magnetic Resonance-guided Focused Ultrasound, MRgFUS)。目前，主流的MRgFUS裝置多數(shù)采用在MRI T2加權(quán)快速自旋回波上錨定圖像(重復(fù)時(shí)間：4 000 ms；回波時(shí)間：102 ms；翻轉(zhuǎn)角度90°；帶寬31 kHz；視野20×20 cm2和皮層分層厚度4～5 mm，層間隔1～2 mm)[16]。在此基礎(chǔ)上，每次超聲聚焦發(fā)射前，預(yù)期超聲波路徑疊加在T2加權(quán)快速自旋回波圖像上，提高路徑的有序性，并可以旋轉(zhuǎn)或平移治療探頭直到合適的光束找到更為精準(zhǔn)的路徑。然后經(jīng)超聲聚焦參數(shù)設(shè)置為頻率0.5～1.5 mHz，單個(gè)超聲波持續(xù)時(shí)間(單次)1～20 s，聲能300～1 500 J，進(jìn)行輔助治療，在縮短整體治療時(shí)間的同時(shí)，提高治療精準(zhǔn)度和療效，減少不良反應(yīng)。在MRgFUS技術(shù)相對成熟并應(yīng)用于臨床之后，科學(xué)家們根據(jù)臨床病情需要，融合其他影像技術(shù)，不斷對其進(jìn)行更新，提高治愈率，降低不良反應(yīng)，開拓治療適應(yīng)證，尤其是在神經(jīng)精神領(lǐng)域的適應(yīng)證?？紤]到MRI能有效測量超聲聚焦治療時(shí)引發(fā)的溫度上升，科學(xué)家們克服了在三維體積成像下的MRI測溫技術(shù)瓶頸[17,18]。Khokhlova VA等[19]已經(jīng)開發(fā)出了具有沸騰空化活性的體外MR檢測。這就將MR測溫與發(fā)射幾微秒的超聲聚焦通過聲輻射力引起組織微位移，開發(fā)出了在不進(jìn)行體外加熱的情況下揭示出治療靶點(diǎn)焦點(diǎn)位置的技術(shù)[20]。目前為止,MRgFUS已經(jīng)成功應(yīng)用于多種疾病的治療，尤其是腦部神經(jīng)的治療。并且MR引導(dǎo)的自適應(yīng)聚焦程序可以根據(jù)各種臨床適應(yīng)證的設(shè)置對設(shè)計(jì)有效的治療優(yōu)化參數(shù)，做到精準(zhǔn)治療[20～22]。MR能夠監(jiān)測超聲聚焦技術(shù)在治療靶點(diǎn)引起的溫度變化，以更好地控制超聲聚焦技術(shù)的精準(zhǔn)參數(shù)，同時(shí)改善軟組織對比度，提高療效。2019年，此技術(shù)在臨床試驗(yàn)中大大提高了神經(jīng)性疼痛治愈率[23,24]。雖然MRgFUS顯著提高了治療優(yōu)勢，但是也存在一定的缺陷。例如，在基于MR的校準(zhǔn)中，用于考察虛擬MRI空間和實(shí)際物理空間中的基準(zhǔn)定位誤差(FLE)可能會(huì)影響校準(zhǔn)精度[25]。

4 磁共振導(dǎo)航超聲聚焦技術(shù)的分類及各自特點(diǎn)

目前國際上最常用的MRgFUS技術(shù)主要分為高強(qiáng)度超聲聚焦技術(shù)(High-Intensity Focused Ultrasound Ablation, HIFU)、低強(qiáng)度超聲聚焦技術(shù)(Low-Intensity Focused Ultrasound Ablation, LIFU)和脈沖式高強(qiáng)度超聲聚焦技術(shù)(pulse High-Intensity Focused Ultrasound Ablation,pHIFU)。HIFU是一種創(chuàng)新技術(shù)，其使用的超聲換能器，與用于診斷成像的換能器類似，但能量要高得多，換能器聚焦聲波，在體內(nèi)的一個(gè)點(diǎn)產(chǎn)生熱量，并破壞目標(biāo)組織(這種組織可以在20 s內(nèi)達(dá)到150 ℉)。這一過程反復(fù)多次，直到目標(biāo)組織被破壞,MRI圖像用于計(jì)劃治療和實(shí)時(shí)監(jiān)測發(fā)熱程度。HIFU主要用于非侵入性地治療多種腫瘤和疾病。pHIFU的優(yōu)勢在于能夠在治療部位集中大量能量而不影響治療效果。與傳統(tǒng)的燒蝕式HIFU治療腫瘤相比，pHIFU產(chǎn)生非連續(xù)的能量沉積，將超聲傳遞到靶區(qū)組織時(shí)減少受刺激組織的強(qiáng)度，從而避免過多的熱量積累。盡管組織對pHIFU暴露的詳細(xì)反應(yīng)仍不清楚，但初步證據(jù)已經(jīng)證明pHIFU可增強(qiáng)局部藥物和納米顆粒在暴露組織中的傳遞。更多的研究表明，pHIFU已顯示出良好的應(yīng)用前景，作為一種非破壞性增強(qiáng)局部藥物吸收的方法，無論是從血管系統(tǒng)還是進(jìn)入組織，都能提高藥物在體內(nèi)的滲透性，進(jìn)入組織的同時(shí)減少清除，從而增加停留時(shí)間和對附近細(xì)胞的影響[26]。

近年來，磁共振導(dǎo)航的低強(qiáng)度超聲聚焦技術(shù)(MRgLIFU)由于其雙峰(即激發(fā)和抑制)能力，具有高度的空間特異性和深度穿透性，已成為一種替代性的神經(jīng)調(diào)節(jié)方式。在過去的幾十年里，人們發(fā)現(xiàn)了許多MRgLIFU介導(dǎo)的神經(jīng)調(diào)節(jié)效應(yīng)的有力證據(jù)，包括行為反應(yīng)、電生理記錄和功能成像數(shù)據(jù)?！暗蛷?qiáng)度”被認(rèn)為是超聲強(qiáng)度類似或低于通常使用的強(qiáng)度,許多體內(nèi)研究已經(jīng)證明MRgLIFU可以用于增強(qiáng)或抑制神經(jīng)元活動(dòng)而不會(huì)引起大腦組織的功能性損傷[27～29]。因此，MRgLIFU在改善臨床療效以及取代現(xiàn)有的腦深部刺激、經(jīng)顱磁刺激和經(jīng)顱電流刺激等神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)方面具有巨大的潛力[30]。很多研究證實(shí)，LIFU與實(shí)時(shí)功能磁共振成像相結(jié)合的實(shí)時(shí)狀態(tài)下磁共振導(dǎo)航的低強(qiáng)度超聲聚焦技術(shù)(Real Time MRgLIFU)能夠治療強(qiáng)迫癥(OCD)、抑郁癥(Depression)、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)、腦卒中、阿爾茨海默病等精神疾病[30～34]，尤其是在治療抑郁癥中的獲益最好。

5 磁共振導(dǎo)航下脈沖式低強(qiáng)度超聲聚焦技術(shù) (Magnetic Resonance-guided Pulsed Low Intensity Focused Ultrasound Ablation, MRgLIPUS)治療抑郁癥的機(jī)理

最近的一項(xiàng)研究顯示MRgLIPUS通過上調(diào)海馬腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)的表達(dá)，緩解了應(yīng)激大鼠的抑郁樣行為。另有研究顯示，采用MRgLIPUS技術(shù)，刺激腹側(cè)前額葉腦區(qū)(ventromedial Prefrontal Cortex, vmPFC)，具有顯著的抗抑郁作用，尤其是能夠快速改善抑郁癥大鼠的快感缺失和行為遲鈍癥狀[35,36]。上述抗抑郁作用的機(jī)制被認(rèn)為是MRgLIPUS能夠部分逆轉(zhuǎn)慢性不可預(yù)見性應(yīng)激(Chronic Unpredictable Stress， CUS)誘導(dǎo)的模型動(dòng)物前額葉中的BDNF-細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(Extracellular Signal-Regulated Kinase, ERK)-雷帕霉素復(fù)合物1(Mammalian Target of Rapamycin Complex 1, mTORC1)的哺乳動(dòng)物靶點(diǎn)信號通路的下調(diào)而起到抗抑郁的作用，這條信號通路也簡稱為BDNF/ERK/mTORC1信號通路，既往研究顯示，諸多抗抑郁藥物也是通過作用于BDNF/ERK/mTORC1信號通路起到抗抑郁作用[36]。另有一項(xiàng)北美實(shí)驗(yàn)機(jī)構(gòu)的研究數(shù)據(jù)顯示，MRgLIPUS可以作用于大腦內(nèi)囊前肢區(qū)域，而內(nèi)囊前肢腦區(qū)是連接部分額葉和大腦情感中心(包括杏仁核和海馬)的“高速公路”，MRgLIPUS技術(shù)通過改善內(nèi)囊前肢-杏仁核-海馬這條情感“高速公路”的異常活動(dòng)，起到抗抑郁的效應(yīng)[37]。另外，有研究在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，MRgLIPUS能夠誘發(fā)CUS抑郁模型鼠的血腦屏障對膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(Glial Cell Line-Derived Neurotropic Factor, GDNF)透過血腦屏障的能力，GDNF進(jìn)入血腦屏障增加，進(jìn)而增加5-羥色胺1B受體以及其他5-羥色胺受體的表達(dá)，達(dá)到增強(qiáng)抗抑郁效果的作用[38]。除具有抑郁癥治療效果外，Davidson B等[39]的數(shù)據(jù)顯示，MRgLIPUS能夠改善難治性抑郁癥的癥狀，且較少引發(fā)明顯的不良反應(yīng)。Davidson B等[39]的數(shù)據(jù)還顯示，在難治性抑郁癥患者中，MRgLIPUS能夠通過改善患者的腦功能連接而起到抗抑郁的效果。同時(shí)，其采用正電子發(fā)射斷層掃描技術(shù)(Positron Emission Tomography,PET)發(fā)現(xiàn)，MRgFUS技術(shù)能夠改善雙側(cè)大腦半球、右側(cè)丘腦、海馬、尾狀核的代謝，持續(xù)時(shí)間可達(dá)6個(gè)月之久，這項(xiàng)研究數(shù)據(jù)提示，MRgFUS技術(shù)在治療難治性抑郁癥患者中具有較為長期的療效[40]。

6 超聲聚焦技術(shù)治療的不良反應(yīng)

在治療不良反應(yīng)方面，有研究顯示MRgFUS在治療難治性抑郁癥時(shí)，沒有發(fā)現(xiàn)患者的認(rèn)知功能受損。此外，罕有文獻(xiàn)報(bào)告超聲聚焦技術(shù)治療抑郁癥的不良反應(yīng)。這可能與目前的研究文獻(xiàn)較少有關(guān)。從超聲聚焦技術(shù)治療其他疾病，尤其是婦科疾病(例如子宮肌瘤、乳腺疾病、卵巢腫瘤、宮頸癌、外陰癌、子宮內(nèi)膜癌等)的效果與不良反應(yīng)來看，療效明顯好于其他技術(shù)，也未見需要臨床干預(yù)的不良反應(yīng)出現(xiàn)。這些證據(jù)從側(cè)面證明了超聲聚焦技術(shù)的不良反應(yīng)較少[39]。

7 小結(jié)與展望

目前，英國、加拿大以及韓國等國家開展了多項(xiàng)采用超聲聚焦技術(shù)治療精神疾病(尤其是抑郁癥)的研究，并且已經(jīng)有多個(gè)研究機(jī)構(gòu)注冊了超聲聚焦技術(shù)治療抑郁癥的研究，如韓國注冊的低密度超聲聚焦技術(shù)治療抑郁癥人體試驗(yàn)，加拿大的研究機(jī)構(gòu)注冊了超聲聚焦技術(shù)治療難治性抑郁癥的人體研究，英國的研究機(jī)構(gòu)則提出了在新的世紀(jì)，新的物理替代療法是提高抑郁癥治療效果、改善抑郁癥患者長期預(yù)后的主要研究熱點(diǎn)，呼吁全球多個(gè)機(jī)構(gòu)進(jìn)行此類研究。

MRgLIPUS通過上調(diào)海馬BDNF的表達(dá)，快速改善抑郁癥大鼠的抑郁癥狀,并且能夠逆轉(zhuǎn)CUS誘導(dǎo)的模型動(dòng)物前額葉中的BDNF/ERK/mTORC1信號通路起到抗抑郁作用。此外，MRgLIPUS還通過改善內(nèi)囊前肢-杏仁核-海馬這條情感“高速公路”的異?；顒?dòng)，起到抗抑郁的效應(yīng)。更為重要的是MRgLIPUS能夠誘發(fā)抑郁模型鼠的血腦屏障對GDNF透過血腦屏障的能力，增加5-羥色胺1B受體以及其他5-羥色胺受體的表達(dá)，達(dá)到增加抗抑郁效力的作用。MRgLIPUS能夠改善難治性抑郁癥的癥狀，且較少誘發(fā)明顯的不良反應(yīng)。因此，在未來幾年，在上述研究提供的良好基礎(chǔ)之上，持續(xù)優(yōu)化MRgLIPUS治療不同類型抑郁癥狀的精準(zhǔn)參數(shù)，做到早期個(gè)體化精準(zhǔn)治療，提高療效，減輕抑郁癥患者痛苦，是研究者需要突破的方向。