腸道菌群和NLRP3炎癥小體參與抑郁癥發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展*

程宇鵬 姚 寧 劉 霞 鄭 曼 郁 昊

抑郁癥(Depression)是一種嚴(yán)重的精神障礙，會(huì)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，且致殘率高[1]。但該病的發(fā)病機(jī)制至今仍然難以明確。雖然目前的治療方法顯著有效，但是仍然有大約三分之一的抑郁癥患者的抗抑郁藥物治療無效，進(jìn)一步加重抑郁癥的全球負(fù)擔(dān)。因此，迫切需要新的概念框架來理解抑郁癥的發(fā)展，以開發(fā)更好的治療方法。

越來越多的證據(jù)支持微生物-腸-腦軸參與大腦功能和神經(jīng)及精神疾病的發(fā)病機(jī)制，包括帕金森病、阿爾茨海默病、抑郁癥等[2]。值得注意的是，腸道微生物群的變化可以促進(jìn)腸道和外周神經(jīng)的炎癥反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)炎癥或者神經(jīng)退行性變。NLRP3炎癥小體在協(xié)調(diào)宿主生理和形成中樞及外周免疫反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用。基于最近的研究結(jié)果和證據(jù)，有人提出“微生物群-腸-炎癥小體-腦”軸的概念[3]。該假說認(rèn)為，腸道菌群可以通過NLRP3信號調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)影響大腦功能，參與神經(jīng)和精神疾病的發(fā)生發(fā)展[3]。本文將對腸道菌群、NLRP3炎癥小體及兩者交互作用參與抑郁癥發(fā)病機(jī)制展開綜述，為將來開展相關(guān)研究提供科學(xué)依據(jù)。

1 腸道菌群與抑郁癥

微生物-腸-腦軸已被證明是腸道和大腦之間信號傳遞的重要途徑，與自主神經(jīng)系統(tǒng)、腸神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)等形成復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)。腸道和大腦之間信號傳遞是雙向的，大腦可以影響胃腸道的運(yùn)動(dòng)、感覺和分泌，同時(shí)腸道也影響大腦功能，尤其是大腦中參與應(yīng)激反應(yīng)的區(qū)域。研究表明，出生時(shí)腸道微生物群缺乏的無菌小鼠，其杏仁核和海馬體的不同部分存在形態(tài)學(xué)損傷，說明腦區(qū)功能與腸道微生物群多樣性密切相關(guān)[4]。

最近多項(xiàng)證據(jù)表明腸道菌群與抑郁癥密切相關(guān)[5，6]。異常的微生物群和腸道菌群可能會(huì)導(dǎo)致精神障礙的發(fā)生發(fā)展，保持或者恢復(fù)正常的腸道菌群狀況可以有助于預(yù)防或者治療抑郁癥。Sanada K等[5]收集近年來抑郁癥相關(guān)的腸道菌群研究，開展系統(tǒng)綜述和Meta分析，共納入16項(xiàng)研究，包括10項(xiàng)觀察性研究(701名受試者)以及6項(xiàng)干預(yù)性試驗(yàn)(302名受試者)，觀察性研究主要比較抑郁癥患者與健康對照人群的微生物群分布差異。Meta分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，抑郁癥患者人體腸道微生物在門(Phylum)分類水平上的發(fā)現(xiàn)較不一致；在科(Family)分類水平上，抑郁癥患者中的絨毛藻科、韋榮球菌科(Veillonellaceae)、普雷沃氏菌科(Prevotellaceae)及梭菌科(Sutterellaceae)的含量要比對照組低，而抑郁癥患者的放線菌科比對照組高；在屬(Genus)分類水平上，與對照組相比，抑郁癥患者的糞球菌屬(Coprococcus)、多種糞桿菌屬(Faecalibacterium)、瘤胃球菌屬(Ruminococcus)、雙歧桿菌屬(Bifidobacterium)和埃希菌屬(Escherichia)減少，而帕拉普氏菌屬(Paraprevotella)增加。但是，Meta分析結(jié)果顯示抑郁癥患者腸道菌群多樣性評估的結(jié)果不一致。干預(yù)性試驗(yàn)對益生菌干預(yù)前后抑郁癥狀的變化進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與對照組相比，益生菌組及抗抑郁藥聯(lián)合治療組的抑郁癥狀得到顯著改善。既往研究雖然發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者腸道菌群差異的重要線索，但是目前研究數(shù)量有限，需要進(jìn)一步探索人體腸道菌群與抑郁癥之間的關(guān)系。

綜上所述，腸道微生物群的改變與抑郁癥顯著相關(guān)，為抑郁癥的病理機(jī)制提供了有價(jià)值的重要線索，并為完善抑郁癥的治療提供了潛在機(jī)會(huì)。然而，需要特別注意的是，目前研究尚存在結(jié)果的不一致性。因此，今后需要進(jìn)行更大規(guī)模的腸道微生物群的相關(guān)研究，考慮飲食和藥物治療等多種因素的影響，從而證實(shí)早期研究的可靠性，更加明確界定抑郁癥相關(guān)的腸道微生物群特征。

2 NLRP3炎癥小體與抑郁癥

臨床試驗(yàn)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均表明心理社會(huì)應(yīng)激會(huì)激活免疫反應(yīng)[7，8]，應(yīng)激反應(yīng)與抑郁癥的發(fā)生發(fā)展存在密切關(guān)系。因此，免疫反應(yīng)參與抑郁癥的發(fā)病機(jī)制受到關(guān)注。抑郁癥患者急性期蛋白、趨化因子和炎性細(xì)胞因子水平異常，與抑郁發(fā)作、病程長短或癥狀嚴(yán)重程度有關(guān)；此外，抑郁癥患者臨床癥狀緩解伴隨著炎癥因子水平的正?；委煼磻?yīng)欠佳則與炎癥因子水平高有關(guān)[9]。因此，研究者提出免疫系統(tǒng)的激活在抑郁癥的發(fā)病機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用[9]。

炎癥小體可能在心理社會(huì)應(yīng)激所引發(fā)的免疫反應(yīng)中扮演著重要角色，是應(yīng)激所致神經(jīng)炎癥反應(yīng)中的關(guān)鍵介質(zhì)，調(diào)節(jié)功能失調(diào)可能與抑郁癥的病理機(jī)制有關(guān)[10]。炎癥小體是由核苷酸劑結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體(Nucleotide-binding oligomerization domain-Like Receptors, NLRs)家族組成的一種多蛋白水解復(fù)合物。NLRP3是最常見的炎癥小體，由NLRP3受體、凋亡相關(guān)微粒蛋白(Apoptosis-associated Speck-like protein containing a Caspase-recruitment domain，ASC)及半胱氨酸天門冬氨酸酶-1(caspase-1)前體組成[11]。NLRP3炎癥小體是一種細(xì)胞內(nèi)免疫傳感器，存在于許多免疫細(xì)胞類型(包括小膠質(zhì)細(xì)胞、單核細(xì)胞、粒細(xì)胞、上皮細(xì)胞、T和B細(xì)胞等)，其被激活后，可以觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)級聯(lián)反應(yīng)，使系統(tǒng)恢復(fù)穩(wěn)態(tài)[12]。既往研究支持NLRP3炎癥小體在抑郁癥發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，抑郁癥小鼠模型的海馬區(qū)域NLRP3炎癥小體被顯著激活。臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與健康對照相比，抑郁癥患者單核細(xì)胞中NLRP3炎癥小體mRNA水平顯著升高，胱天蛋白酶1(Caspase 1，CASP1)和白介素1Β(Interleukin 1 Beta，IL-1B)的水平也伴隨升高，而抗抑郁藥治療可以有效控制以上炎癥反應(yīng)[13]。Taene A等[14]收集20例首發(fā)未用藥抑郁癥患者，20例接受藥物治療的抑郁癥患者以及20名健康對照，采集受試者外周血并檢測炎癥小體表達(dá)水平，同樣發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者NLRP3炎癥小體mRNA水平升高。此外，Alcocer-Gómez E等[15]的研究結(jié)果表明，抗抑郁藥可以顯著降低動(dòng)物和人類的NLRP3炎癥小體和免疫因子的表達(dá)水平。

由上可見，NLRP3炎癥小體的異常表達(dá)參與抑郁癥的發(fā)病機(jī)制，可能在抑郁癥的治療中起到重要作用，為抑郁癥的治療提供潛在的有價(jià)值的藥物靶點(diǎn)。未來應(yīng)對NLRP3炎癥小體通路的機(jī)制進(jìn)行深入研究，為探索NLRP3炎癥小體參與抑郁癥的發(fā)病機(jī)制提供重要線索。

3 腸道菌群和NLRP3炎癥小體交互作用與抑郁癥

雖然腸道菌群、NLRP3炎癥小體各自與抑郁癥之間關(guān)系的報(bào)道逐漸增多，但兩者相互作用如何參與抑郁癥的發(fā)病機(jī)制的綜述較少。腸道菌群是維持大腦內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的關(guān)鍵因素。事實(shí)上，腸道細(xì)菌的改變不僅可以損害腸道微環(huán)境的完整性，而且可以改變大腦正常的生理功能。微生物-腸-腦軸主要依賴于腸道菌群與免疫系統(tǒng)和神經(jīng)通路的相互作用[16]。特別需要指出的是，腸道菌群和免疫系統(tǒng)的相互作用是腸-腦軸溝通的主要途徑。一些腸道菌群的代謝產(chǎn)物(如短鏈脂肪酸、維生素或神經(jīng)遞質(zhì)等)，可以通過血液擴(kuò)散到大腦，調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫反應(yīng)或者炎癥細(xì)胞的活動(dòng)，從而影響中樞神經(jīng)回路。此外，腸道菌群代謝產(chǎn)物可以直接激活循環(huán)系統(tǒng)中的免疫細(xì)胞，進(jìn)而遷移至中樞神經(jīng)系統(tǒng)并調(diào)節(jié)大腦的生理功能[3]。以上證據(jù)表明，腸道菌群與免疫系統(tǒng)的相互作用有助于腸-腦軸之間的信息傳遞。因此，NLRP3炎癥小體被認(rèn)為在調(diào)節(jié)腸道菌群和免疫系統(tǒng)中扮演著重要角色。近年來，研究者曾提出微生物-腸-炎癥小體-腦軸的概念，提出腸道菌群和NLRP3炎癥小體交互作用參與抑郁癥發(fā)病機(jī)制的研究假說[10]。目前，腸道菌群和炎癥小體之間的相互作用參與大腦功能的證據(jù)主要來自于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。Zhang Y等[17]發(fā)現(xiàn)小鼠NLRP3基因缺失可以改變腸道菌群組成，并影響情緒相關(guān)行為，表明腸道菌群可以通過調(diào)節(jié)NLRP3炎癥小體途徑參與大腦功能的調(diào)節(jié)。微生物-腸-炎癥小體-腦軸的研究假說認(rèn)為，心理應(yīng)激可以導(dǎo)致腸道菌群的變化，進(jìn)而影響NLRP3炎癥小體及相關(guān)免疫因子的活性，從而調(diào)節(jié)大腦功能，以上過程導(dǎo)致抑郁樣的行為，增加抑郁癥和相關(guān)疾病的共病風(fēng)險(xiǎn)[10]。將來仍需進(jìn)一步對腸道菌群、炎癥小體和抑郁癥三者之間的關(guān)系進(jìn)行研究。

4 小結(jié)與展望

目前，腸道微生物群如何參與抑郁癥的發(fā)生發(fā)展尚不清楚，可能與免疫、微生物、代謝、神經(jīng)等相互作用有關(guān)?；谀壳暗难芯拷Y(jié)果，可以看出腸道微生物群的變化會(huì)導(dǎo)致NLRP3炎癥小體通路的激活，進(jìn)而觸發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)，可能參與抑郁癥的發(fā)生發(fā)展。然而，要明確微生物-腸-炎癥小體-腦軸在抑郁癥發(fā)病機(jī)制中的作用，必須更加充分地了解腸道微生物在功能和組成方面的變化程度，以及腸道微生物與抑郁癥之間的因果關(guān)系。