探討冷凍干燥技術(shù)在藥品生產(chǎn)領(lǐng)域的應(yīng)用

劉建華

（西安利君集團(tuán)有限責(zé)任公司，西安 710077）

1 前言

在真空條件下，使生物制品中的冰升華有效除去物質(zhì)中水分的方法被稱為冷凍干燥簡稱凍干。真空凍干技術(shù)憑借其它干燥方法無法比擬的優(yōu)點(diǎn)，越來越受到人們的青睞，除了在醫(yī)藥、生物、制品、食品、血液制品、活性物質(zhì)領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用外，其應(yīng)用規(guī)模和領(lǐng)域還在不斷擴(kuò)大中，為此，真空冷凍干燥必將成為21 世紀(jì)的重要應(yīng)用技術(shù)[1]。

2 藥品冷凍干燥原理及特點(diǎn)

制劑藥品的冷凍干燥就是把溶液態(tài)的藥品預(yù)先降溫凍結(jié)成固體。然后在真空條件下使凍結(jié)的水分以水蒸氣的形態(tài)從固體中升華出來，而藥品的有效成分剩留在凍結(jié)時(shí)的冰架子中，因此，制劑藥品干燥后的體積不變、疏松多孔。冰在升華時(shí)要吸收熱量，從而引起凍結(jié)藥品制劑本身溫度的下降，導(dǎo)致升華速度的減慢，為了增加升華的速度，縮短干燥時(shí)間，就必須對藥品進(jìn)行適當(dāng)?shù)募訜帷Ｕ麄€(gè)干燥是在較低的溫度下進(jìn)行的。制劑藥品的凍干工藝有以下的優(yōu)點(diǎn)：

（1）液體藥劑加工方便，簡化了無菌作業(yè)的過程，凍干過程是在低溫下進(jìn)行，因此，對許多熱敏性的物質(zhì)特別適用。如生物藥劑中的活性蛋白質(zhì)、微生物之類的制劑，不會在凍干過程中發(fā)生變性或失去生物的活性。因此，凍干技術(shù)在醫(yī)藥上得到廣泛的應(yīng)用。

（2）在低溫干燥過程中，制劑藥品中一些揮發(fā)性成份損失很小。

（3）在冷凍干燥過程中，微生物的生長和活性酶的作用無法進(jìn)行，因此保持原來的性狀，提高了干粉的穩(wěn)定性。

（4）由于在凍結(jié)狀態(tài)下進(jìn)行干燥，因此制劑藥品的體積幾乎不發(fā)生變化，保持了原來的結(jié)構(gòu)，不會發(fā)生濃縮現(xiàn)象。

（5）干燥后的物質(zhì)疏松多孔，呈海綿狀，加水后溶解迅速而完全，幾乎立即恢復(fù)原來的性狀。凍干制劑的水溶性特別好。

（6）冷凍干燥是在真空下進(jìn)行，氧氣極少，因此，藥品制劑中一些易氧化的物質(zhì)得到了保護(hù)。

（7）冷凍干燥能排除藥品制劑中95%～96%以上的水份，這樣可以使干燥后的藥品干粉能長期保存而不變質(zhì)[2]。

3 凍干工藝流程

在產(chǎn)品分裝進(jìn)箱完畢之后，進(jìn)行產(chǎn)品的預(yù)凍，升華干燥（第一階段干燥）和解吸干燥（第二階段干燥），在預(yù)凍結(jié)束之前約1 小時(shí)，要使冷阱提前降溫到-52℃（以注射用阿奇霉素為例）以下的低溫，然后啟動真空泵，抽空冷阱和凍干箱，當(dāng)凍干箱的真空達(dá)到10Pa 以下后升華開始，對產(chǎn)品進(jìn)行加熱，升華結(jié)束之后，提高產(chǎn)品溫度進(jìn)入解吸干燥階段，直至產(chǎn)品達(dá)到合格的殘余水分含量之后干燥結(jié)束。產(chǎn)品干燥結(jié)束之后，根據(jù)要求進(jìn)行真空壓塞或充氮壓塞。如果是真空壓塞，則在干燥結(jié)束后立即進(jìn)行，如果是充氮壓塞，則需進(jìn)行預(yù)放氣，使氮?dú)獬涞皆O(shè)定的壓力，一般在500 mmHP～600 mmHP左右，然后壓塞，壓塞完畢之后放氣到大氣壓出箱，出箱后壓鋁帽，貼標(biāo)簽，包裝，成為待檢產(chǎn)品。在各項(xiàng)必需的檢驗(yàn)通過之后，產(chǎn)品成為成品。藥品的真空冷凍干燥主要包括3 個(gè)階段：預(yù)凍，升華干燥(一次干燥)，再干燥(二次干燥，解析干燥)[3]。

3.1 產(chǎn)品的預(yù)凍

預(yù)凍是為了固定產(chǎn)品，以便產(chǎn)品在高真空條件下干燥,并使成品具有與干燥前相同的形狀，預(yù)凍并不是簡單的凍牢、凍結(jié)實(shí)的操作，預(yù)凍至關(guān)重要。預(yù)凍時(shí)產(chǎn)品必須冷凍到共晶點(diǎn)以下的溫度，而升華時(shí)產(chǎn)品又不能超過共晶點(diǎn)溫度，因此，共晶點(diǎn)溫度是產(chǎn)品預(yù)凍階段和升華階段的最高許可溫度。很多的產(chǎn)品成型問題、質(zhì)量問題都是預(yù)凍條件控制不當(dāng)造成的。預(yù)凍與溫度、時(shí)間都有密不可分的關(guān)系。

3.1.1 預(yù)凍的溫度

預(yù)凍的溫度主要有過高和過低兩種情況：①溫度過高產(chǎn)品沒有完全凍結(jié)，抽真空時(shí)會引起起泡、收縮、濃縮、噴瓶等不可逆變化的發(fā)生，不僅影響產(chǎn)品外觀，嚴(yán)重時(shí)造成凍干失敗；②溫度過低則將造成資源浪費(fèi)，而且還會影響產(chǎn)品成型，由于原輔料及溶劑的性質(zhì)的差異，凍結(jié)的速率和縮小或膨脹的比例的區(qū)別，致使一些產(chǎn)品低于某一溫度時(shí)出現(xiàn)裂紋，最終導(dǎo)致產(chǎn)品干燥后不是一個(gè)完整的整體，而分成許多小塊，這是在預(yù)凍時(shí)就已經(jīng)形成了，與升華無關(guān)，如注射用奧美拉唑鈉預(yù)凍溫度不能低于-35℃，注射用阿奇霉素預(yù)凍溫度不能低于-40℃。除此之外，預(yù)凍溫度過低還會降低或消除活性藥物的活性，合適的預(yù)凍溫度是研究共晶溫度以下10℃～15℃，也可以預(yù)凍到過冷溫度以下20℃～25℃。另外，有些產(chǎn)品要依據(jù)其配方適當(dāng)?shù)倪M(jìn)行溫度變化，例如：門氡氨酸鳥氨酸，它的溶液粘稠度比較大，在預(yù)凍階段先冷凍至-20℃以下，然后反溫至0℃，再次冷凍至-40℃。這樣復(fù)凍可使產(chǎn)品原有的冰晶體破壞從而產(chǎn)生新的晶體，有利于升華速率。共晶溫度可以從凍干曲線上看出，降溫時(shí)制品溫度的跳點(diǎn)即為該溫度。

3.1.2 預(yù)凍的時(shí)間

由于傳熱的滯后性導(dǎo)致溫度的不均，為了使整批產(chǎn)品處于同一環(huán)境下，產(chǎn)品降到凍結(jié)溫度時(shí)需要保溫一定時(shí)間，以便產(chǎn)品完全凍牢。時(shí)間視產(chǎn)品裝量、板層面積、傳熱介質(zhì)的性質(zhì)而定，一般0.5 h～2.0 h可完全凍結(jié)。

3.2 產(chǎn)品的升華干燥（一次干燥）

升華干燥階段主要是把產(chǎn)品中的水分以蒸氣的形式除去，升華需要吸收熱量，此熱量主要由熱傳導(dǎo)、熱輻射、熱對流3 種方式供給，影響此過程的因素主要為溫度、壓強(qiáng)、冷阱溫度。

3.2.1 升華干燥時(shí)的溫度

升華過程必須加熱，否則產(chǎn)品得不到熱量會降低升華速率延長干燥時(shí)間，如果加熱過多會使產(chǎn)品溫度超過共晶點(diǎn)或崩解點(diǎn)溫度而使產(chǎn)品熔化，造成凍干失敗。凍干箱的板層是升華產(chǎn)品的總熱源，升華產(chǎn)品由輻射，傳導(dǎo)和對流三種分式得到的熱量均來自板層，因此，通過控制板層溫度便可控制升華產(chǎn)品的溫度。產(chǎn)品的溫度不能超過共晶點(diǎn)溫度，不然產(chǎn)品沒有凍實(shí)一樣會起泡或熔化。產(chǎn)品的溫度也不能超過崩解點(diǎn)溫度，不然產(chǎn)品發(fā)生崩解，堵塞升華通道，產(chǎn)品也會發(fā)生熔化。但板層溫度是完全可以超過共晶點(diǎn)或崩解點(diǎn)溫度的。因?yàn)橹挥邪鍖訙囟扰c產(chǎn)品溫度間存在溫度差，才能產(chǎn)生熱量的傳遞，促進(jìn)升華。一般升華產(chǎn)品的溫度應(yīng)低于產(chǎn)品共晶點(diǎn)和崩解點(diǎn)溫度 5℃。有些產(chǎn)品的共晶點(diǎn)溫度低，崩解點(diǎn)溫度高，則應(yīng)低于共晶點(diǎn)溫度5℃；有些產(chǎn)品崩解點(diǎn)溫度低，共晶點(diǎn)溫度高，則應(yīng)低于崩解點(diǎn)溫度5℃。板層加熱溫度的高低應(yīng)根據(jù)以下的原則來確定：第一，產(chǎn)品溫度應(yīng)低于共晶點(diǎn)和崩解點(diǎn)溫度5℃。第二，凍干箱壓力應(yīng)是產(chǎn)品溫度所對應(yīng)的飽和蒸汽壓的10%～30%。第三，冷阱溫度應(yīng)低于產(chǎn)品溫度20℃。如果上述三點(diǎn)均滿足的話，則板層溫度可以再升高；如果有一點(diǎn)已接近或達(dá)到最大值時(shí)，則不能再提高板層溫度，由于飽和蒸汽壓與溫度有對應(yīng)關(guān)系，因此壓力也可以控制溫度，通過控制凍干箱的壓力同樣可以控制產(chǎn)品溫度。板層的溫度靠壓縮機(jī)的板冷閥調(diào)節(jié)。

3.2.2 升華干燥時(shí)的真空度

從理論上講，壓強(qiáng)越低(即真空度越高)，越利于升華。但實(shí)踐證明并非如此。箱體內(nèi)的壓強(qiáng)過低，對傳熱不利，導(dǎo)致制品升華速率的降低。壓強(qiáng)太高時(shí)制品內(nèi)冰的升華速率減慢制品吸熱量降低，制品自身溫度上升，當(dāng)高于共熔點(diǎn)溫度時(shí)，制品將發(fā)生熔化，造成凍干失敗。如何避免這些現(xiàn)象發(fā)生，首先，合適的真空度是縮短生產(chǎn)周期和保證產(chǎn)品質(zhì)量的前提，因此，升華干燥階段進(jìn)行壓強(qiáng)控制是十分必要的，如果壓強(qiáng)過于低，可將無菌氣體通過摻氣閥，瞬間打開使之進(jìn)入凍干箱，使箱內(nèi)壓強(qiáng)大于10Pa，氣體對流傳熱明顯增加，升華速率增加。且一般控制為13 Pa～30 Pa，該范圍可將凍干周期縮短至原來的1/2～2/3。

3.2.3 冷阱溫度

凍干過程中水升華的驅(qū)動力是藥品和冷阱間的溫差。由于藥品溫度受加熱方式的限制，同時(shí)不能高于共熔溫度，因此，冷阱溫度越低越好。為了提高經(jīng)濟(jì)性，在升華干燥過程中應(yīng)至少低于藥品溫度20℃；在解吸干燥過程中，對于那些要求很低殘余水分的配方，冷阱溫度要求更低。冷阱溫度可用調(diào)節(jié)壓縮機(jī)的膨脹閥來控制。

3.3 產(chǎn)品的解吸干燥（二次干燥）

解吸干燥是進(jìn)一步除去產(chǎn)品中吸附的水分，使含水量符合工藝要求的過程。該階段的最高溫度視產(chǎn)品性質(zhì)及成品要求的含水量而定。為使含水量符合要求，可適當(dāng)提高溫度(但以不破壞產(chǎn)品的生物活性為宜)，一般控制為25℃～30℃。如注射用奧美拉唑鈉最高控制溫度35℃，注射用阿奇霉素最高控制溫度55℃。（0.25g、0.125g 最高45℃）注射用穿琥寧最高控制溫度50℃。解吸干燥階段的壓強(qiáng)需適當(dāng)調(diào)高,這樣利于制品傳熱，加快升溫速度。當(dāng)制品溫度完全達(dá)到導(dǎo)熱媒設(shè)定的溫度時(shí)再恢復(fù)高真空，此時(shí)壓力控制的關(guān)鍵是恢復(fù)高真空的時(shí)間，這樣可加快升華速度，縮短干燥時(shí)間。因此，為了提高藥品的穩(wěn)定性和經(jīng)濟(jì)性，必須對藥品在凍干過程中的損傷和保護(hù)機(jī)理進(jìn)行進(jìn)一步的研究，同時(shí)，利用先進(jìn)的制冷和真空設(shè)備及控制手段開發(fā)價(jià)格低、性能好的冷凍干燥機(jī)，繼續(xù)完善低溫低壓下的傳熱傳質(zhì)理論，優(yōu)化凍干工藝。

總之，科學(xué)、合理的凍干工藝是藥品質(zhì)量的保證。凍干工藝的制定是建立在對產(chǎn)品性質(zhì)的了解及對凍干技術(shù)掌握的基礎(chǔ)上。對藥品冷凍干燥技術(shù)的研究是將復(fù)雜的問題簡單化、把未知的問題明了化，使冷凍干燥技術(shù)不再難以捉摸，使冷凍干燥過程中遇到的問題易于解決，進(jìn)而促進(jìn)冷凍干燥技術(shù)在藥品生產(chǎn)領(lǐng)域的發(fā)展。

[1]張倫照.凍干程序的制定.全國第四次冷凍干燥學(xué)術(shù)交流會論文集.1990,38-45.

[2]孫企達(dá).冷凍干燥超細(xì)粉體技術(shù)及應(yīng)用[M].北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2006,58-68.

[3]許敦復(fù),鄭效東.冷凍干燥技術(shù)與凍干機(jī)[M].北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2005.1-2.