新版GMP規(guī)范下凍干機(jī)URS

史云

（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究所，云南昆明 650118）

新版GMP規(guī)范要求最大限度減少藥品生產(chǎn)過(guò)程中污染、交叉污染以及混淆、差錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)[1]。凍干粉針劑屬于非最終滅菌產(chǎn)品，其生產(chǎn)工藝對(duì)無(wú)菌條件要求非常高，需要在硬件設(shè)施和生產(chǎn)管理等各個(gè)方面嚴(yán)格控制，最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染。中國(guó)藥典（2010版）附錄X VII——滅菌法中也指出：無(wú)菌分裝及無(wú)菌凍干是最常見(jiàn)的無(wú)菌生產(chǎn)工藝，相關(guān)的設(shè)備、包裝容器、塞子及其它物品應(yīng)采用適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行滅菌，并防止被再次污染[2]。為了解決凍干粉針劑在生產(chǎn)過(guò)程中如何將灌裝結(jié)束后的物料在B級(jí)背景下的A級(jí)環(huán)境中安全傳送至凍干機(jī)，30h～50h的無(wú)菌凍干工藝以及凍干結(jié)束后的物料如何安全進(jìn)出箱等一系列問(wèn)題，具備CIPSIP以及自動(dòng)進(jìn)出料功能的凍干機(jī)成為非最終滅菌產(chǎn)品凍干工藝的必然選擇。

1 目的

本URS是某生物制品藥廠新建自動(dòng)進(jìn)出料真空冷凍干燥機(jī)的設(shè)計(jì)、制造、采購(gòu)、安裝、調(diào)試和驗(yàn)收的需求，可參考使用本文作為設(shè)備的一個(gè)調(diào)試及接收標(biāo)準(zhǔn)。

1.1 所有設(shè)備的設(shè)計(jì)、制造、材質(zhì)、檢查和測(cè)試、包裝和交付、制造廠內(nèi)測(cè)試（FAT）(包括試運(yùn)行與驗(yàn)證)、用戶現(xiàn)場(chǎng)最終檢查和測(cè)調(diào)試(SAT)等活動(dòng)由設(shè)備廠家負(fù)責(zé)并由甲方相關(guān)人員參加及批準(zhǔn)，SAT部分將由雙方人員共同實(shí)施并簽署各項(xiàng)有關(guān)報(bào)告，以上活動(dòng)必須嚴(yán)格按照本URS要求和相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)與規(guī)范來(lái)進(jìn)行。

1.2 遵照相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范以及本技術(shù)要求文件不能減輕制造商對(duì)貨物交付(包括軟硬件和文件資料)、對(duì)材質(zhì)和零部件的正確的設(shè)計(jì)和制造安裝、對(duì)所有功能描述和操作條件的完全滿足、對(duì)設(shè)備性能保證應(yīng)負(fù)的所有責(zé)任。甲方對(duì)設(shè)備的建議、檢查和確認(rèn)并不能減輕制造商對(duì)所供貨物及所有工作所應(yīng)負(fù)的責(zé)任。

2 概述

凍干機(jī)的主體安裝在凍干粉針車間的凍干機(jī)房，為非控制區(qū)；凍干箱的進(jìn)出料口為凍干粉針車間的無(wú)菌分裝間 。潔凈環(huán)境級(jí)別為B級(jí)無(wú)菌區(qū)。本凍干機(jī)是用于凍干無(wú)菌產(chǎn)品，凍干過(guò)程包括：前期準(zhǔn)備、預(yù)凍、升華干燥、解吸干燥等工藝步驟。自動(dòng)進(jìn)出料系統(tǒng)安裝在凍干粉針車間B級(jí)無(wú)菌區(qū)。自動(dòng)進(jìn)出料系統(tǒng)應(yīng)按照法規(guī)來(lái)進(jìn)行設(shè)計(jì)與制造，符合GMP 關(guān)于驗(yàn)證的要求，保證設(shè)備滿足GMP無(wú)菌生產(chǎn)工藝的要求。

凍干機(jī)主要由以下幾個(gè)部分組成：前箱、冷阱、制冷系統(tǒng)、冷卻循環(huán)系統(tǒng)、加熱系統(tǒng)、真空系統(tǒng)、氣動(dòng)/液壓系統(tǒng)、CIP/SIP系統(tǒng)（包括CIP、SIP、干燥功能）工藝參數(shù)控制系統(tǒng)和數(shù)據(jù)的收集、記錄、處理、打印等系統(tǒng)。

自動(dòng)進(jìn)出料系統(tǒng)可以滿足2臺(tái)凍干機(jī)的進(jìn)出料。無(wú)菌室凍干機(jī)的箱前區(qū)分別安裝有固定式自動(dòng)進(jìn)出料系統(tǒng)，進(jìn)料集成系統(tǒng)與上游的灌裝線銜接，出料集成系統(tǒng)與下游的軋蓋線相銜接。西林瓶在灌裝加塞后至凍干機(jī)進(jìn)出料過(guò)程及至軋蓋機(jī)的傳輸過(guò)程中，全程處于ORABS的百級(jí)層流保護(hù)下，以滿足GMP的要求。

系統(tǒng)工藝概括：藥液灌裝經(jīng)半加塞后的西林瓶,通過(guò)進(jìn)料集成系統(tǒng)輸送到凍干機(jī)前，并通過(guò)理瓶系統(tǒng)自動(dòng)分別裝入凍干機(jī)的擱板上，其過(guò)程包括與凍干機(jī)擱板進(jìn)行對(duì)接，并把產(chǎn)品裝入擱板內(nèi)進(jìn)行凍干；凍干完畢后可自動(dòng)將擱板內(nèi)的產(chǎn)品通過(guò)出料集成系統(tǒng)輸送至軋蓋機(jī)，整個(gè)過(guò)程通過(guò)自控系統(tǒng)自動(dòng)完成，操作人員不接觸產(chǎn)品，從而最大限度防止產(chǎn)品在轉(zhuǎn)運(yùn)、凍干過(guò)程中導(dǎo)致污染。

設(shè)備必須按本技術(shù)要求文件的要求相對(duì)應(yīng)的法規(guī)來(lái)進(jìn)行設(shè)計(jì)與制造，符合GMP關(guān)于驗(yàn)證的要求，保證設(shè)備滿足GMP無(wú)菌生產(chǎn)工藝的要求。

3 基本技術(shù)需求

設(shè)備需適應(yīng)的技術(shù)要求：

描述URS1 適用規(guī)格 適應(yīng) 2ml 西林瓶的冷凍干燥和自動(dòng)進(jìn)出料 。URS2 主材質(zhì) 與物料接觸部分為316L，其他為優(yōu)質(zhì)304和鈍化不銹鋼（進(jìn)口）。URS3 額定生產(chǎn)能力 每臺(tái)凍干機(jī)瓶數(shù)約2ml西林瓶80 000 支。進(jìn)出料系統(tǒng)的傳遞速度及進(jìn)出料速度與400瓶/min的灌裝速度和800瓶/min的軋蓋速度相匹配。序號(hào) 內(nèi)容URS4 自動(dòng)進(jìn)出料系統(tǒng)及隔離裝置1、配備從灌裝機(jī)至2臺(tái)凍干機(jī)、軋蓋機(jī)的輸送及自動(dòng)進(jìn)出料系統(tǒng)；2、整條自動(dòng)進(jìn)出料及輸送系統(tǒng)配備ORABS（開(kāi)放式限制進(jìn)出隔離系統(tǒng)），保證產(chǎn)品全程置于百級(jí)保護(hù)。ORABS系統(tǒng)需具備壓差、風(fēng)速、在線粒子數(shù)、沉降菌等監(jiān)測(cè)功能，具備人員介入自動(dòng)停機(jī)功能；3、自動(dòng)進(jìn)出料及輸送系統(tǒng)倒瓶率要求：（1）在傳輸過(guò)程中應(yīng)≤0.3‰，并帶倒瓶剔除功能；（2）在進(jìn)出料過(guò)程中≤0.1‰并便于人工剔除；4、自動(dòng)進(jìn)出料及輸送系統(tǒng)應(yīng)便于清潔、消毒，主要部件能便于拆裝、并能耐受消毒及高壓滅菌。URS5 三級(jí)密碼保護(hù) 全線配置三級(jí)密碼保護(hù)功能。URS6 UPS電源 為主機(jī)及控制系統(tǒng)提供UPS電源。

3.1 設(shè)備功能

凍干機(jī)包括但不限于以下功能：

序號(hào) 內(nèi)容描述URS7 冷凍、抽空 實(shí)現(xiàn)預(yù)凍、升華（干燥包括升華干燥前的冷阱降溫、抽真空）；URS8 加熱、干燥、壓塞 解析干燥、凍干終點(diǎn)判斷、真空壓塞（壓力可調(diào)）、充無(wú)菌空氣；URS9 化霜 對(duì)冷阱進(jìn)行化霜，徹底除去冷阱表面所凝結(jié)的霜；URS10 CIP、SIP 對(duì)設(shè)備進(jìn)行在位清洗、干燥和滅菌，清洗和滅菌符合GMP的要求，應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證；“CIP”可實(shí)現(xiàn)自動(dòng)控制；“SIP”功能具有安全連鎖保護(hù)及脈動(dòng)預(yù)熱滅菌功能；URS11 控制功能 具有自動(dòng)/手動(dòng)兩種控制方式；自動(dòng)、手動(dòng)在任何節(jié)點(diǎn)任意切換；系統(tǒng)操作可在機(jī)房、凍干前室進(jìn)行，并且相互具有互鎖功能，避免誤操作；URS12 工藝設(shè)定（配方管理）“配方管理”可設(shè)置無(wú)數(shù)條凍干工藝曲線；“配方管理”可實(shí)現(xiàn)：低溫進(jìn)箱、二次回凍（反復(fù)預(yù)凍）、壓力升測(cè)試、摻氣閥或者小碟閥選擇性摻氣控制、自動(dòng)放氣和壓塞、低溫出箱等個(gè)性功能；“冷凍干燥”過(guò)程中可對(duì)配方進(jìn)行隨時(shí)調(diào)整；URS13 報(bào)警功能 當(dāng)工藝要求、安全要求、設(shè)備運(yùn)行條件等項(xiàng)目出現(xiàn)異常時(shí)進(jìn)行聲音報(bào)警報(bào)警；

序號(hào) 內(nèi)容描述URS14 數(shù)據(jù)記錄及打印功能具有數(shù)據(jù)、曲線兩種記錄功能，可根據(jù)批號(hào)隨時(shí)調(diào)用或打印；對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中的數(shù)據(jù)進(jìn)行記錄，并可以打印所需要的數(shù)據(jù)和曲線；且打印的原始記錄清晰可見(jiàn)；可存儲(chǔ)無(wú)數(shù)條數(shù)據(jù)、曲線記錄；各個(gè)真空度、溫度曲線由多種顏色顯示，并可任意設(shè)置“顯示”或“隱藏”；“冷凍干燥”完成后，可將“工藝配方”、“數(shù)據(jù)曲線”、“歷史記錄”、“操作記錄”、“報(bào)警記錄”等原始記錄一起打印，可作為批產(chǎn)品的詳細(xì)批記錄進(jìn)行保存；URS15 數(shù)據(jù)安全 符合FDA歐盟標(biāo)準(zhǔn)，電子簽名，多組密碼 ；軟件系統(tǒng)符合FDA 21CFR PART II ；電子簽名，三級(jí)用戶權(quán)限管理，曲線報(bào)表不可修改；URS16 系統(tǒng)維護(hù) 一鍵式體檢功能，為凍干機(jī)的健康提供數(shù)據(jù)保障；操作畫面具有各個(gè)故障點(diǎn)顯示功能；URS17 功能保護(hù)無(wú)菌室裝有液壓急停按鈕，可在緊急情況下強(qiáng)制停止板層運(yùn)行；制冷系統(tǒng)具有各項(xiàng)保護(hù)功能，連鎖保護(hù)；凍干后期低負(fù)荷條件下的壓力自動(dòng)調(diào)整功能；制冷系統(tǒng)油壓壓力多重保護(hù)功能；壓縮機(jī)電機(jī)多重保護(hù)功能；回氣溫度能夠進(jìn)行控制；URS18 UPS 設(shè)備帶有UPS電源系統(tǒng)，對(duì)控制系統(tǒng)進(jìn)行應(yīng)急供電；UPS不間斷電源可在緊急停電后20min內(nèi)給PLC及各類傳感器提供電力；URS19 人機(jī)界面 友善的人機(jī)界面具有各種部件、閥門工作狀態(tài)及溫度、真空度參數(shù)顯示；URS20 其他 “冷凍干燥”自動(dòng)過(guò)程有階段顯示功能，并可任意跳段。

自動(dòng)進(jìn)出料系統(tǒng)包括但不限于以下功能：

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3.2 設(shè)備性能要求

凍干機(jī)包括但不限于以下性能：

序號(hào) 項(xiàng)目 描述（主要技術(shù)數(shù)據(jù)及要求） 測(cè)試條件URS24 板層總面積 20±0.5m2 URS25 板層平整度 ≤1mm/m URS26 板層間距 120mm URS27 板層厚度 24mm URS28 板層降溫速率 20℃降至-40℃應(yīng)小于60min 空載運(yùn)行URS29 板層最低溫度 -55℃ 空載運(yùn)行URS30 板層升溫速率 -40℃升至 25℃應(yīng)小于 30min 空載運(yùn)行URS31 板層最高溫度 不高于 80℃ 空載運(yùn)行URS32 板層溫度均勻性 空載平衡后板層各點(diǎn)的溫差≤1℃ 板溫在-40℃、0℃、20℃時(shí)分別測(cè)試URS33 冷阱降溫速率 20℃降至-45℃小于 30min 空載運(yùn)行URS34 冷阱最低溫度 -75℃ 空載運(yùn)行URS35 冷阱凝冰能力 400kg URS36 抽空速率 從常壓抽至極限真空≤30min 空載運(yùn)行URS37 極限真空 極限真空≤0.005mbar 空載運(yùn)行

序號(hào) 項(xiàng)目 描述（主要技術(shù)數(shù)據(jù)及要求） 測(cè)試條件URS38 系統(tǒng)泄漏率 ≤20μbar/h 空載運(yùn)行URS39 自動(dòng)壓塞 應(yīng)完全將膠塞壓入西林瓶中，壓塞壓力可調(diào)整，有過(guò)壓保護(hù)；URS40 呼吸過(guò)濾器完整性 可進(jìn)行呼吸過(guò)濾器完整性的在位測(cè)試；URS41 CIP 可選擇手動(dòng)、自動(dòng)運(yùn)行；清潔過(guò)程無(wú)死角，數(shù)據(jù)證明可通過(guò)驗(yàn)證；URS42 SIP 手動(dòng)、自動(dòng)，可任意切換 ；滅菌后細(xì)菌數(shù)量應(yīng)下降至少6個(gè)對(duì)數(shù)單位位，且可通過(guò)驗(yàn)證；URS43系統(tǒng)組成：①2個(gè)0.22μm PALL同檔次過(guò)濾器；②西瑪特同檔次摻氣閥1個(gè)；③德國(guó)GEMU/BURKERT同檔次隔膜閥1套；④AISI 316L管道1套；URS44 功能：①過(guò)濾器可進(jìn)行在線蒸汽滅菌，并有電加熱干燥功能；②復(fù)壓系統(tǒng)預(yù)留充氮?dú)膺M(jìn)口；③壓塞前復(fù)壓壓力可控；復(fù)壓摻氣系統(tǒng)URS45 無(wú)菌空氣進(jìn)氣控制 前后箱安裝獨(dú)立進(jìn)氣管道及控制閥門；URS46 凍干箱排水保護(hù) 凍干箱內(nèi)排水口加裝濾網(wǎng)，防止管道堵塞、安裝疏水器防止倒灌污染、后箱加裝溢水管道和閥門；URS47 液壓泵站控制 液壓系統(tǒng)加壓力控制器，防止擱板滑車；啟動(dòng)液壓泵后，要有延時(shí)自動(dòng)關(guān)閉功能；URS48 普通區(qū)凍干箱視窗 加裝隔板升降控制器、便于操作；URS49 制冷系統(tǒng) 配置可拆卸油分離器、便于維修保養(yǎng)；URS50 壓縮機(jī)運(yùn)行時(shí)間控制能顯示每臺(tái)壓縮機(jī)累計(jì)運(yùn)行時(shí)間；低負(fù)載運(yùn)行情況下，可自動(dòng)控制切換壓縮機(jī)運(yùn)行，保證兩臺(tái)壓縮機(jī)運(yùn)行時(shí)間基本一致；URS51 凍干機(jī)運(yùn)行參數(shù)遠(yuǎn)程顯示 可局域網(wǎng)遠(yuǎn)程實(shí)時(shí)顯示凍干機(jī)各項(xiàng)運(yùn)行參數(shù)。

自動(dòng)進(jìn)出料各組成部分詳細(xì)要求

進(jìn)料集成系統(tǒng)

序號(hào) 內(nèi)容URS52 進(jìn)料銜接輸送系統(tǒng)URS53 進(jìn)出料輸送系統(tǒng)URS54 進(jìn)料推進(jìn)系統(tǒng)描述進(jìn)料銜接輸送系統(tǒng)的主要功能是與灌裝機(jī)出口的輸送系統(tǒng)銜接，系統(tǒng)采用的材料為SS 304不銹鋼和POM。整個(gè)系統(tǒng)的設(shè)計(jì)充分考慮GMP要求，力求結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單且易于清洗和消毒；進(jìn)出料輸送系統(tǒng)的主要功能是實(shí)現(xiàn)西林瓶的進(jìn)料和出料輸送功能和銜接功能。它和前端的進(jìn)料銜接輸送系統(tǒng)行銜接，和后端的出料輸送系統(tǒng)進(jìn)行銜接，從而使西林瓶能夠穩(wěn)定的傳輸至既定的位置；進(jìn)出料輸送機(jī)由伺服電機(jī)控制，可以實(shí)現(xiàn)滿足工藝要求的速度調(diào)節(jié)；系統(tǒng)采用的材料為 304不銹鋼和POM。整個(gè)系統(tǒng)的設(shè)計(jì)充分考慮GMP要求，力求結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單且易于清洗和消毒；進(jìn)料推進(jìn)系統(tǒng)的主要功能是實(shí)現(xiàn)位于進(jìn)出料輸送機(jī)上的西林瓶的整列功能。在推進(jìn)系統(tǒng)準(zhǔn)備對(duì)西林瓶進(jìn)行整列時(shí)，它處于原點(diǎn)零位置。此后，推進(jìn)系統(tǒng)開(kāi)始按照工藝邏輯進(jìn)行以自動(dòng)逐行短行程整列的方式理瓶。當(dāng)整列系統(tǒng)完成一個(gè)凍干機(jī)板層量西林瓶的理瓶時(shí)，推進(jìn)系統(tǒng)以長(zhǎng)行程終推的方式將西林瓶推至凍干機(jī)擱板。推進(jìn)系統(tǒng)由伺服電機(jī)和全行程位移傳感器閉環(huán)反饋精確控制；URS55 每個(gè)整列機(jī)前設(shè)置剔廢機(jī)構(gòu)；

序號(hào) 內(nèi)容描述出料系統(tǒng)由出料直線定位系統(tǒng)，出料板組件，導(dǎo)向直線軸承，易移動(dòng)支撐架和316L波紋套等組成；URS56 出料系統(tǒng)系統(tǒng)由伺服電機(jī)和全行程位移傳感器的閉環(huán)精確控制下結(jié)合和凍干機(jī)程序的通訊可實(shí)現(xiàn)精確出料推進(jìn)工藝；出料輸送系統(tǒng)的主要功能是實(shí)現(xiàn)西林瓶的出料輸送功能和銜接功能。它和前端的進(jìn)出料輸送系統(tǒng)進(jìn)行銜接，從而使來(lái)自于進(jìn)出料輸送系統(tǒng)上的西林瓶能夠穩(wěn)定地傳輸至其上繼而按照工藝完成西林瓶的輸送；URS57 出料輸送系統(tǒng)出料輸送機(jī)由變頻電機(jī)控制，可以實(shí)現(xiàn)滿足工藝要求的速度調(diào)節(jié)；系統(tǒng)采用的材料為 304不銹鋼和POM。整個(gè)系統(tǒng)的設(shè)計(jì)充分考慮GMP要求，力求結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單且易于清洗和消毒；URS58 出料銜接輸送系統(tǒng)出料銜接輸送系統(tǒng)的主要功能是實(shí)現(xiàn)西林瓶的出料輸送功能和銜接功能。它和前端的出料緩沖系統(tǒng)進(jìn)行銜接，從而使來(lái)自出料緩沖系統(tǒng)上的西林瓶能夠穩(wěn)定的傳輸至其上繼而按照工藝完成西林瓶的出料；出料輸送機(jī)由變頻電機(jī)控制，可以實(shí)現(xiàn)滿足工藝要求的速度調(diào)節(jié)；系統(tǒng)采用的材料為 304不銹鋼和POM。整個(gè)系統(tǒng)的設(shè)計(jì)充分考慮GMP要求，力求結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單且易于清洗和消毒。

3.3 設(shè)備制造要求

序號(hào) 項(xiàng)目要求URS59 總的材質(zhì)要求1、與制品接觸的表面材質(zhì)為 316L 不銹鋼或GMP 認(rèn)可的其他材質(zhì)；2、其他內(nèi)表面為 304 不銹鋼或GMP 認(rèn)可的其他材質(zhì)；3、保溫材料應(yīng)采用保溫效果良好、環(huán)保的材料；URS60 門的結(jié)構(gòu)要求1、箱門應(yīng)有插銷（氣動(dòng)或液壓），以保證滅菌時(shí)箱門的安全；2、箱門應(yīng)有關(guān)閉感應(yīng)裝置，并與后續(xù)操作進(jìn)行聯(lián)鎖保護(hù)；3、箱門的開(kāi)啟度應(yīng)大于 100 度；4、箱門上應(yīng)有觀察窗，便于灌裝間的操作人員觀察板層的升降情況；5、箱門帶有進(jìn)料小門；URS61 溫度傳感器要求1、需要進(jìn)行控制的溫度傳感器（包括：硅油進(jìn)口溫度、排污口溫度以及冷阱溫度等溫度傳感器）應(yīng)采用知名品牌溫度傳感器，要求測(cè)量范圍為-100℃～150℃，精度為 0.1℃；2、只起監(jiān)控作用而不參與控制的溫度傳感器（如：制品溫度、板層溫度等溫度傳感器）可以采用其他合適的傳感器，測(cè)量范圍為-100℃～150℃，精度為 0.1℃；URS62 壓力傳感器要求 1、壓力傳感器應(yīng)耐受 125℃飽和蒸汽滅菌；2、壓力傳感器的測(cè)量范圍：-1bar～3bar，精度為 0.1bar；URS63 真空計(jì)要求1、真空計(jì)應(yīng)耐受 125℃飽和蒸汽滅菌；2、真空計(jì)的測(cè)量范圍：0.000bar～1bar，精度為 0.001mbar；3、CIP 過(guò)程應(yīng)符合GMP 的要求；URS64 壓力容器要求 凍干箱體與冷阱、制冷系統(tǒng)的冷凝器都應(yīng)通過(guò) GB150-1998 的認(rèn)證并有認(rèn)證證書；URS65 溫度探頭和壓力表要求URS66 儀器儀表校正1、溫度：制品溫度探頭、板層溫度探頭、冷阱溫度探頭、硅油進(jìn)出口溫度探頭、排污口溫度探頭；2、壓力：前箱壓力表、冷阱壓力表、硅油循環(huán)泵壓力表、制冷壓縮機(jī)的高壓表、低壓表、中壓表、油壓表，真空計(jì)；下述儀器、儀表需進(jìn)行校驗(yàn)，并提供專業(yè)機(jī)構(gòu)出具的校驗(yàn)合格證：1、溫度：制品溫度探頭、板層溫度探頭、冷阱溫度探頭、硅油進(jìn)出口溫度探頭、排污口溫度探頭；2、壓力：前箱壓力表、冷阱壓力表、硅油循環(huán)泵壓力表、制冷壓縮機(jī)的高壓表、低壓表、中壓表、油壓表，真空計(jì)。

3.4 文件體系（要求滿足中國(guó)cGMP要求，包括但不限于以下文件）

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[1] 中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部.《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范及附錄》（2010年修訂） 2011年.

[2] 中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部.《中華人民共和國(guó)藥典》（2010年修訂）2012年.

[3] www.tofflon.com