生化及物理指標聯(lián)合評估放射性心臟損傷的研究現(xiàn)狀

楊蘇萍 綜述 張琴 審校

放射性心臟損傷(radiation-induced heart disease，RIHD)是由胸部腫瘤放療引起的常見遲發(fā)性不良反應(yīng)之一。20 世紀60 年代，臨床上就認識到胸部放療可引起心臟損傷，但因放射性心臟損傷常處于亞臨床狀態(tài)，要經(jīng)過相當長的潛伏期才出現(xiàn)臨床癥狀，故長期以來未引起臨床足夠重視［1］。直到20 世紀90 年代，流行病學研究發(fā)現(xiàn)，胸部輔助放療增加了乳腺癌和霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma，HL)等惡性腫瘤患者心臟病的病死率，部分抵消了由放療產(chǎn)生的生存受益，由此引起臨床關(guān)注。國外研究表明:心臟受照射患者發(fā)生心臟損傷的概率較心臟未受照射者增加1.2 ～3.5 倍，而其中亞臨床損傷達50%或更高［2－3］;胸部放療后，冠狀動脈疾病、心包疾病、充血性心力衰竭、瓣膜性心臟病以及猝死的風險明顯增加［4－5］;來自8 項隨機臨床試驗的Meta 分析以及接受放射治療的乳腺癌患者的長期隨訪結(jié)果共同表明其心源性死亡風險增加了62%［6］。

1 放射性心臟損傷發(fā)生機制及血清肌鈣蛋白I 的診斷價值

放射性心臟損傷可分為急性損傷(急性心包炎)和慢性損傷(心包纖維化、心肌纖維化、冠狀動脈病變、瓣膜病變、傳導(dǎo)系統(tǒng)損傷)，其病理改變無特異性，可分為滲出性、壞死性及纖維化改變。該損傷的發(fā)生機制可能為治療劑量的放射線損傷心臟小血管內(nèi)皮細胞，導(dǎo)致結(jié)締組織基質(zhì)改變;毛細血管內(nèi)皮細胞破壞、增生而使管腔閉塞，引起心臟微循環(huán)障礙，繼而發(fā)生缺血使心臟產(chǎn)生上述3 種病理改變［7－8］。肌鈣蛋白I(cardiac troponin I，cTnI)亞單位結(jié)構(gòu)肽鏈N 端比其他組織來源的骨骼肌ThI 多31 個氨基酸，且氨基酸序列不同，因而被認為具有高度心肌特異性［9］。只有當心肌細胞損傷時，cTnI 才可通過損傷的細胞膜進入血液中。因cTnI 具備出現(xiàn)早、持續(xù)時間長、靈敏度高、特異性強等優(yōu)點以及對微小心肌損傷具有診斷價值，近年來在臨床上備受重視，其敏感度及特異性分別達100%和96.3%［10］。血清中cTnI 含量的變化可反映心肌損傷情況，且二者呈線性相關(guān)，現(xiàn)已成為診斷心肌損傷的新的生化標志物［11］。

2 心率變異性概念及其在腫瘤疾病中的研究現(xiàn)狀

心率隨機體狀況和晝夜時間而改變，這種心率的規(guī)則性變化稱為心率變異性(heart rate variability，HRV)。HRV 分析可動態(tài)地反映心臟交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)的平衡及其活動規(guī)律，具有簡便、無創(chuàng)、準確與直觀的優(yōu)點，對一些疾病的早期診斷、治療及預(yù)后評估等具有重要意義［12］。近年來，HRV 被廣泛應(yīng)用于臨床，其對定量評價缺血性心臟病、心力衰竭及腫瘤疾病的自主神經(jīng)變化具有非常重要的價值［13－15］。國內(nèi)外研究表明HRV 的降低可早期預(yù)測自主神經(jīng)系統(tǒng)疾病，是心臟疾病患者死亡的獨立危險因素［16］。李愛國［17］認為對晚期腫瘤患者進行HRV 檢測，可將其作為評價心臟功能的一項參考指標;陳晨等［18］研究指出，對于惡性腫瘤患者，分期越晚，HRV 降低得越明顯，且可將其作為評價患者全身狀態(tài)和進行預(yù)后評估的一個有價值的生理指標;席晉珍等［19］通過論證揭示了隨著放化療次數(shù)的增加，肺癌患者HRV 指標發(fā)生明顯異常。

3 調(diào)強放射治療概念及劑量體積與心臟損傷的研究現(xiàn)狀

研究表明:劑量體積直方圖(dose-volume histogram，DVH)所提供的量化參數(shù)使預(yù)測放射性肺炎的發(fā)生成為可能［20］。調(diào)強放射治療(intensity modulated radiation therapy，IMRT)是近些年發(fā)展起來的新技術(shù)，指在三維適形照射的基礎(chǔ)上對照射野截面內(nèi)諸點輸出劑量按要求的方式進行調(diào)整，經(jīng)過旋轉(zhuǎn)照射使射線劑量在體內(nèi)空間分布與病變一致，形成高劑量區(qū)。這樣不僅使靶區(qū)接受較高劑量的照射，提高了腫瘤控制率;而且可降低周圍正常組織的受量，減少了正常組織的損傷，有利于改善患者的生活質(zhì)量。此外，TPS 等放療軟件的應(yīng)用也使治療方案的優(yōu)化成為可能。Vallis 等［21］認為心臟不良反應(yīng)的發(fā)生風險與心臟受照體積呈正比。Emami 等［22］指出:假設(shè)心臟對放射線的耐受劑量按常規(guī)分次照射后5 年內(nèi)心包炎發(fā)生率＜5% 計，心臟體積1/3 受照時為60 Gy①吸收劑量的法定單位Gy，戈瑞(簡稱戈)，1 kg 被輻照物質(zhì)吸收1 J的能量為1Gy。，2/3 受照時為45 Gy，全心受照時為40 Gy;如果以發(fā)生率＜50% 計，則心臟體積1/3 受量達70 Gy，2/3 受量達55 Gy，整個心臟受量達50 Gy 時，心臟損傷發(fā)生概率將明顯增大。丁秀平等［23］初步研究發(fā)現(xiàn)心臟體積劑量與三維放療前后心肌酶水平變化有一定相關(guān)性，提示心臟DVH 參數(shù)有助于評價放療誘導(dǎo)的心肌損傷，但其未將敏感性、特異性高的cTnI 列入研究范疇?？傊?，雖然目前尚無明確定論，但諸多文獻均顯示心臟受照體積和劑量是放射性心臟損傷發(fā)生的重要因素之一。

綜上所述，胸部腫瘤患者放療中所受輻射常會波及并損傷心臟［24］，甚至造成冠狀動脈疾病、心包疾病、瓣膜性心臟病及猝死的風險明顯增加。放療后心臟損傷的評估通常依據(jù)血清學及心電圖檢查進行，較難對心臟損傷作出早期診斷，從而給患者生活質(zhì)量造成很大的負面影響。目前缺乏放射性心臟損傷發(fā)病率與劑量－ 體積關(guān)系的研究數(shù)據(jù)，也不清楚是否存在發(fā)生放射性心臟損傷的劑量閾值，而聯(lián)合心率變異性、心肌酶學指標cTnI 及劑量體積直方圖對放射性心臟損傷進行預(yù)測的研究，目前尚未見報道。因此我們期待聯(lián)合生化及物理因素，尋找早期預(yù)測胸部腫瘤放療后心臟損傷的有效指標，發(fā)現(xiàn)并評估放射性心臟損傷，及早給予干預(yù)，從而提高患者的生存質(zhì)量，為臨床治療提供重要依據(jù)。

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