臨床藥師對(duì)1例肺癌化療患者白細(xì)胞升高的干預(yù)

鄭志燕，鐘海利

（南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科，南昌 330006）

藥物不良事件是指使用某種藥物而出現(xiàn)的任何不利的臨床事件（包括偶然事件），該事件與藥物治療本身無(wú)須有確切的因果關(guān)系［1］。它包含可疑由藥物引起的不良反應(yīng)（ADR），也包含臨床新出現(xiàn)的各種偶然事件及不良損害（如在使用某種藥物期間出現(xiàn)的病情的惡化、并發(fā)癥、就診或住院以及化驗(yàn)結(jié)果異常等）。臨床藥師在臨床工作中除了完成ADR的監(jiān)測(cè)工作，也應(yīng)對(duì)藥物不良事件可能對(duì)患者造成的損害保持高度的警惕，適時(shí)開(kāi)展藥學(xué)監(jiān)護(hù)。本文病例為1例肺癌患者化療后第2天出現(xiàn)血象升高，筆者在藥學(xué)監(jiān)護(hù)中適時(shí)提出意見(jiàn)，保障了治療的順利進(jìn)行。

1 臨床資料

患者，女，49歲，因“左側(cè)惡性胸腔積液化療后2個(gè)月余”于2009年12月10日在南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治入院?；颊哂?009年7月出現(xiàn)胸悶、氣促，于9月住院診治，當(dāng)時(shí)確診左側(cè)惡性胸腔積液，給予胸腔內(nèi)注入白介素-2300萬(wàn)U，多西他賽（80 mg，D1）單藥化療，出院后胸痛、氣促明顯好轉(zhuǎn)，以咳嗽、干咳為主，無(wú)盜汗，無(wú)畏寒、發(fā)熱，無(wú)咯血，1個(gè)月后復(fù)查胸部B超示少量胸水，此次欲行第2次化療，門(mén)診擬“左側(cè)惡性胸腔積液”收入院。2009年9月5日本院胸水細(xì)胞學(xué)檢查:胸水中發(fā)現(xiàn)腺癌細(xì)胞。此次入院后CT檢查示:1）左肺下舌段軟組織密度影，縱隔內(nèi)見(jiàn)腫大淋巴結(jié)影，考慮占位性病變；2）左側(cè)胸腔積液；3）右肺中、上葉斑片狀密度影，考慮感染。入院先后使用乳酸左氧氟沙星液 （來(lái)立信）400 mg iv gtt Qd，醋酸地塞米松片 10片 Bid，0.9%氯化鈉 100 mL+法莫替丁 40 mg iv gtt Qd，0.9%氯化鈉 100 mL+多西他賽（艾素）20 mg iv gtt st，0.9%氯化鈉100 mL+鹽酸昂丹司瓊（歐貝）8 mg iv gtt st（化療前），0.9%氯化鈉 500 mL+多西他賽（艾素）60 mg iv gtt st，5%葡萄葡萄糖液 500 mL+維生素B6200 mg+地塞米松 5 mg iv gtt st（化療前）。

臨床藥師閱讀化驗(yàn)結(jié)果后，發(fā)現(xiàn)入院第4天，患者血常規(guī)示:WBC 16.8×109L-1，NEU 91.4%， 血常規(guī)示白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞明顯升高。

病情變化:查閱患者的用藥情況后，發(fā)現(xiàn)多西他賽化療后第2天早晨即抽血化驗(yàn)。為預(yù)防多西他賽的不良反應(yīng)，于化療前1 d開(kāi)始需連服3～5 d地塞米松，而化療當(dāng)天除口服外另給予地塞米松5 mg靜脈滴注。

2 藥學(xué)監(jiān)護(hù)與分析

原因分析:臨床藥師經(jīng)查閱資料后，分析有2種原因可能引起患者白細(xì)胞升高，一種為患者化療后感染，一種即為藥物的不良反應(yīng)。臨床藥師遂與醫(yī)師展開(kāi)認(rèn)真討論，達(dá)成一致意見(jiàn)，認(rèn)為停用地塞米松后再進(jìn)行血常規(guī)復(fù)查。于12月15日停用地塞米松，12月16日復(fù)查血常規(guī)為正常。

2.1 患者出現(xiàn)血象升高與感染無(wú)關(guān)

患者在住院過(guò)程中，未出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、咳痰加劇等癥狀，也沒(méi)有其他不適，且停用藥物后血常規(guī)即恢復(fù)正常?；颊咦≡哼^(guò)程中并未加用或改用其他抗菌藥物，如果為感染所致，血象不會(huì)如此迅速正常。故排除化療后感染引起的血象升高。

2.2 患者出現(xiàn)血象異?？赡芘c正在服用地塞米松有關(guān)

患者于2009年12月14日抽血前1 d使用的藥物有多西他賽、乳酸左氧氟沙星、法莫替丁、昂丹司瓊、地塞米松片。查閱說(shuō)明書(shū)及相關(guān)資料:乳酸左氧氟沙星、法莫替丁及多西他賽可出現(xiàn)白細(xì)胞減少和中性粒細(xì)胞減少。查閱大量的參考文獻(xiàn)均未有前4種藥物引起血象升高的報(bào)道資料。故懷疑與地塞米松使用有關(guān)。

2.3 出現(xiàn)該反應(yīng)的理論研究資料

傳統(tǒng)理論認(rèn)為糖皮質(zhì)激素可使嗜酸性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞減少，白細(xì)胞值下降［1］。個(gè)別對(duì)激素具特異性的患者，刺激了骨髓造中性粒細(xì)胞的功能，產(chǎn)生了白細(xì)胞數(shù)增多的生物應(yīng)激反應(yīng)，引起白細(xì)胞增多。另一因素為動(dòng)用周邊池的白細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)池所致［2］。

糖皮質(zhì)激素引起白細(xì)胞升高，可能與刺激骨髓造血機(jī)能有關(guān)，激素可抑制機(jī)體免疫，導(dǎo)致患者病情起伏，出現(xiàn)“第二峰”。使用大劑量或小劑量激素，患者第二峰的出現(xiàn)并無(wú)顯著差異。第二峰出現(xiàn)白細(xì)胞升高，可能是激素所致，而不是感染［3］。

糖皮質(zhì)激素通過(guò)促進(jìn)機(jī)體代謝而刺激骨髓粒細(xì)胞的形成，中性粒細(xì)胞增殖尤其明顯。能使淋巴細(xì)胞漸行性退化，使淋巴細(xì)胞產(chǎn)生減少，以及其加強(qiáng)網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞的吞噬和分解作用，中性粒細(xì)胞比值相對(duì)增高。所以，短期大量應(yīng)用地塞米松引起末梢血中白細(xì)胞總數(shù)顯著增高，中性粒細(xì)胞亦顯著增高，酷似臨床感染血象，形成感染未控制或合并其他感染的假象［4］。

激素治療時(shí)WBC增高是藥物所致還是感染所致，常造成診斷上的困難。感染性WBC增高抗生素治療可下降，而激素WBC增高抗生素?zé)o效，停藥方能恢復(fù)正常。

糖皮質(zhì)激素能促進(jìn)骨髓制造中性粒細(xì)胞的功能，使血液中性粒細(xì)胞增多，它能使嗜酸性和嗜堿性粒細(xì)胞轉(zhuǎn)移至肺、脾等處滯留或破壞，故血中這2種細(xì)胞減少，能抑制血中中性粒細(xì)胞的游走、吞噬和消化功能，因而降低白細(xì)胞對(duì)炎癥的浸潤(rùn)和吞噬活動(dòng)、能使淋巴細(xì)胞溶解，由此可見(jiàn)激素可使中性粒細(xì)胞總數(shù)及百分?jǐn)?shù)升高、淋巴細(xì)胞減少。白細(xì)胞總數(shù)主要受中性粒細(xì)胞數(shù)量的影響，故白細(xì)胞總數(shù)亦增加［5］。

激素能刺激骨髓的造血功能，使骨髓中性粒細(xì)胞增多，使循環(huán)血中白細(xì)胞重新分布，同時(shí)在外周血中滯留，并推遲向外轉(zhuǎn)移。故使用激素后，白細(xì)胞數(shù)量和比例均升高［6］。由此可為上述病例發(fā)生的反應(yīng)提供進(jìn)一步開(kāi)展研究的基礎(chǔ)理論資料。

3 討論

按照藥物不良反應(yīng)因果關(guān)系判斷的5項(xiàng)原則，本例肺癌患者在化療后血象升高與藥物（地塞米松）使用符合4項(xiàng)判斷條件，即:1）存在合理的時(shí)間關(guān)系；2）該反應(yīng)具有發(fā)生的理論和實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)；3）患者停藥后相關(guān)反應(yīng)消失；4）上述分析可以基本排除其他因素造成的可能。

綜上所述，患者出現(xiàn)以上反應(yīng)很可能為地塞米松用量過(guò)大所致。因?yàn)闉榱祟A(yù)防化療不良反應(yīng)，化療當(dāng)天，患者口服了地塞米松10片，臨床上還給予靜脈點(diǎn)滴地塞米松5 mg，兩者無(wú)須同時(shí)使用。以上事件符合“藥物不良事件”的基本判定要素，提示在今后的臨床工作中應(yīng)給予更多關(guān)注。

該病例提示對(duì)于癌癥的患者，在化療后應(yīng)定期復(fù)查血常規(guī)，并密切關(guān)注血常規(guī)變化。若出現(xiàn)血象升高，不能簡(jiǎn)單地認(rèn)為是感染所致，而應(yīng)分析原因，可以首先嘗試藥物的調(diào)整。如果盲目地加用抗菌藥物，既容易導(dǎo)致耐藥的發(fā)生，且增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

患者在治療過(guò)程中的任何異常臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)都可能與藥物治療有關(guān)，臨床藥師在參與臨床治療工作的過(guò)程中，既要協(xié)助醫(yī)生把握主要治療原則，同時(shí)也應(yīng)善于注重細(xì)節(jié)的觀察和分析，從中發(fā)現(xiàn)許多藥物相關(guān)性問(wèn)題。這不僅僅包括藥物不良事件的發(fā)現(xiàn)與報(bào)告，更重要的是幫助患者解決許多關(guān)乎藥物治療、生活質(zhì)量以及用藥依從性等方面的關(guān)鍵問(wèn)題，發(fā)揮臨床藥學(xué)的專(zhuān)業(yè)作用，同時(shí)使臨床藥師得到更多的鍛煉和提高。

［1］陳新謙，金有豫，湯光.新編藥物學(xué)［M］.16版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2007:622.

［2］劉為義，李作吉，楊光.地塞米松致白細(xì)胞升高38例分析［J］.藥物實(shí)踐雜志，2006，24（4）:244-246.

［3］高紅梅，張健鵬，柳東杰.SARS糖皮質(zhì)激素治療中對(duì)白細(xì)胞的影響［J］.中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)刊，2003，5（4）:248-249.

［4］郭平，端木祥濤，王銳.地塞米松引起白細(xì)胞總數(shù)顯著增高［J］.實(shí)用兒科臨床雜志，1993，8（S1）:181.

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