2013年皮膚科學(xué)新進(jìn)展：第71屆美國皮膚病學(xué)會年會精粹

趙 越，賴 維

第71屆美國皮膚病學(xué)會（American Academy of Dermatology）年會在美國佛羅里達(dá)州的邁阿密市圓滿落下帷幕。整個會議為期5 d（2013年3月1～5日），旨在為美國本土以及來自世界各地的會員提供皮膚科學(xué)的繼續(xù)教育、認(rèn)證和行業(yè)指導(dǎo)。會議內(nèi)容涵蓋了皮膚相關(guān)基礎(chǔ)科學(xué)、臨床皮膚病學(xué)、皮膚病理學(xué)、兒科皮膚病學(xué)、皮膚病治療學(xué)以及皮膚科醫(yī)師行醫(yī)指導(dǎo)等多個方面的內(nèi)容，既包括了對現(xiàn)有共識、技術(shù)手段的介紹和培訓(xùn)，也有對皮膚科學(xué)新進(jìn)展的討論和探究。本文將從三個方面，即新認(rèn)識及新命名、新技術(shù)及新工藝、特殊疾病的診療前沿，對會議上重點(diǎn)提及的皮膚科學(xué)新進(jìn)展做一個簡要介紹。

1 新認(rèn)識及新命名

在甲的研究方面，來自韓國首爾的Dong-Youn Lee做了會議發(fā)言。在對甲進(jìn)行多個層面的伊紅-蘇木精（HE）染色、阿新藍(lán)染色(Alcian blue staining)、CD10和Versican免疫組化染色后，發(fā)現(xiàn)在甲母質(zhì)下、甲床附近的間質(zhì)細(xì)胞有染色結(jié)果的差別，推測這些細(xì)胞與甲的生長有關(guān)，并將其命名為“onycho fibroblast”，即“甲成纖維細(xì)胞”。

在皮膚病理方面，也出現(xiàn)了一些新的命名，Nooshin Brinster對此做了介紹。強(qiáng)調(diào)了細(xì)胞分類的新命名，如富中性粒細(xì)胞非大皰性狼瘡（non-bullous neutrophil rich lupus）、組織細(xì)胞增多性Sweet綜合征（histiocytoid Sweet's syndrome）和自身炎性綜合征（auto-in flammatory syndromes），這些是與中性粒細(xì)胞相關(guān)的炎癥性皮膚病。也有與嗜酸粒細(xì)胞相關(guān)的惡性嗜酸粒細(xì)胞性皮炎（eosinophilic dermatitis of hematologic malignancy）。另外，也出現(xiàn)了一些強(qiáng)調(diào)組織病理與臨床聯(lián)系的新命名，如生殖器會陰丘疹樣棘層松解性角化不良（genitoperineal papular acantholytic dyskeratosis）、棘層松解性毛發(fā)紅糠疹（acantholytic pityriasis rubra pilaris）和脛前瘙癢性丘疹樣皮炎（pretibial pruritic papular dermatitis），這些命名不僅有組織病理的特點(diǎn)，也包含了臨床的表現(xiàn)。

2 新技術(shù)及新工藝

Adnan Nasir在年會上提出納米技術(shù)是皮膚病診療的新手段，并簡要介紹了量子原子團(tuán)（quantum dots）、二氧化硅納米顆粒（silica nanoparticles）、病毒顆粒（virus particles）、 磁 性 納 米 顆 粒（magnetic nanoparticles）和納米陣列（nanoarray）作為納米診斷技術(shù)的應(yīng)用。也介紹了納米治療技術(shù)，如攜載藥物的納米顆粒（drug infused nanoparticles）、一氧化氮釋放納米粒子（nitric oxide releasing nanoparticles）、金屬納米顆粒（metallic nanoparticles）、納米乳化技術(shù)（nanoemulsions）、殼聚糖納米顆粒（chitosan nanoparticles）。

在新工藝方面，Zoe Diana Draelos提到了干細(xì)胞化妝品。干細(xì)胞化妝品并不含有干細(xì)胞，而是利用干細(xì)胞來制造高純度的植物提取物。戶外種植的植物受環(huán)境因素影響較大，可能受重金屬、農(nóng)藥的污染，且傳統(tǒng)工藝對提取物劑量的控制較不準(zhǔn)確。干細(xì)胞技術(shù)則彌補(bǔ)了傳統(tǒng)工藝的不足，能夠準(zhǔn)確制造出含量均一、符合化妝品標(biāo)準(zhǔn)和檢測的植物提取物，用以制造化妝品。

3 特殊疾病的診療前沿

Maria M. Tsoukas在會議上指出，接受器官移植的患者罹患某些皮膚疾病的風(fēng)險增加，尤其是皮膚腫瘤。罹患鱗狀細(xì)胞癌風(fēng)險增加約65倍，基底細(xì)胞癌風(fēng)險增加約10倍，惡性黑素瘤風(fēng)險增加1.6～3.4倍。在一般人群中，鱗狀細(xì)胞癌與基底細(xì)胞癌發(fā)病率的比值約為1:4，而在接受器官移植的患者，比值約為2:1～8:1，鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)病率增加的更多。年齡、膚色、日照、皮膚腫瘤既往史、免疫抑制治療持續(xù)時間和強(qiáng)度、人乳頭瘤病毒（HPV）感染、CD4淋巴細(xì)胞和Th2水平，均是獨(dú)立的危險因素。注意防曬教育和定期皮膚檢查是較有效的預(yù)防措施。

對于移植物抗宿主反應(yīng)（graft-versus-host disease,GVHD），亦有多個講者進(jìn)行了闡述。Edward W. Cowen對此領(lǐng)域新近的一些研究做了介紹：George L. Chen等進(jìn)行的樣本量為15的伊馬替尼臨床試驗(yàn)，5/9的患者皮膚癥狀得到改善，4/5的患者整體改善。Koreth等進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，納入了29例激素難治性慢性GVHD（steroidrefractory cGVHD），其中26例有皮膚受累，16例有關(guān)節(jié)受累。23例受試者最終完成了持續(xù)8周的白細(xì)胞介素（IL）-2治療，其中12例有整體改善，11例有皮膚改善，且治療后調(diào)節(jié)T細(xì)胞（regulatory T-cell, Treg）與經(jīng)典T細(xì)胞（conventional T cells，Tcon）比例上升近5倍，增多的調(diào)節(jié)T細(xì)胞能夠調(diào)控FoxP3基因，抑制自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞、固有免疫反應(yīng)和獲得性免疫反應(yīng)，起到免疫調(diào)節(jié)和免疫抑制的作用。

對大皰性表皮松解癥的研究顯示，金屬蛋白酶Ⅰ的表達(dá)水平與疾病嚴(yán)重程度密切相關(guān)，金屬蛋白酶Ⅰ表達(dá)水平最高的患者，膠原表達(dá)水平最低，臨床表現(xiàn)最重。一種稱為Stanford基因療法的研究正在進(jìn)行中，其能將經(jīng)基因修復(fù)后培養(yǎng)的皮膚移植于患者，但目前仍處于Ⅰ期臨床試驗(yàn)階段。David Woodley等將大皰性表皮松解癥患者皮膚移植于免疫抑制的大鼠體表，局部注射Ⅶ型膠原有治療效果，靜脈應(yīng)用Ⅶ型膠原能延長大鼠存活時間，但Ⅶ型膠原療法仍處于Ⅰ和Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段。骨髓干細(xì)胞移植和間充質(zhì)干細(xì)胞注射療法也被用于治療大皰性表皮松解癥，可取得一定的癥狀改善。

在毛發(fā)疾病的研究方面，Vera H. Price介紹了利用全基因組關(guān)聯(lián)分析（genome wide association study）得到的成果，將大樣本量的患者全基因組與正常人全基因組進(jìn)行比對分析后發(fā)現(xiàn)，斑禿與1型糖尿病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、乳糜腹瀉具有基因組的相似性，均可見ULBP6、ULBP3、MICA基因的表達(dá)上調(diào)。另一項研究顯示，過氧化物酶增殖物活化受體（peroxisome proliferator activated receptor，PPARγ）的作用是調(diào)節(jié)毛囊皮脂腺基因表達(dá)、炎癥反應(yīng)和脂質(zhì)代謝。在瘢痕性脫發(fā)中，沒有發(fā)現(xiàn)PPARγ基因的表達(dá)下調(diào)，但存在著PPARγ的失活。由此猜測，PPARγ激動劑－－格列酮（glitazone）可能是瘢痕性脫發(fā)的有效治療藥物。在雄激素源性脫發(fā)方面，Garza等研究發(fā)現(xiàn)，前列腺素D2通過前列腺素D2受體，對人和大鼠的毛發(fā)生長均有抑制作用。由此推測，前列腺素D2拮抗劑－－前列腺素α和前列腺素E類似物可能有促進(jìn)毛發(fā)生長的作用，比馬前列素（bimatoprost）用于治療雄激素源性脫發(fā)仍處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段。

關(guān)于皮膚腫瘤的研究仍是目前最受關(guān)注的領(lǐng)域之一。2012年的統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，美國皮膚腫瘤患病人數(shù)達(dá)到約210萬人，比其他類型腫瘤患者的數(shù)量總和（156.2萬人）還多。而皮膚腫瘤的相關(guān)基因也不斷被發(fā)現(xiàn)，如基底細(xì)胞癌的相關(guān)基因PTCH、SMO，皮膚鱗狀細(xì)胞癌的相關(guān)基因TP53、HRAS，皮膚T細(xì)胞淋巴瘤的相關(guān)基因CDKN2A、TNFRSF6 (Fas)、E2A、JUNB，黑素瘤的相關(guān)基因 NRAS、BRAF、PTEN、P16INK4A、APAF1、MITF、BCL-2、cKIT、TP53、AKT3、mTOR， 隆 突 性皮膚纖維肉瘤的相關(guān)基因COL1A1-PDGFB，脂溢性角化的相關(guān)基因FGFR3、PIK3CA，毛母質(zhì)瘤的相關(guān)基因CTNNB1 (betacatenin)，腺樣囊性癌的相關(guān)基因CYLD(familial)、MYBNF1B (sporadic)，肥大細(xì)胞增多癥的相關(guān)基因KIT。

在皮膚腫瘤中，惡性黑素瘤的研究是最受關(guān)注的熱點(diǎn)。2012年美國的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，患侵襲性惡性黑素瘤人數(shù)已達(dá)76 250人，原位癌人數(shù)為55 560人。統(tǒng)計數(shù)據(jù)也表明，美國人一生中罹患惡性黑素瘤的風(fēng)險在不斷上升之中，從1930年的1/1 500，已上升到2012年的1/52，預(yù)計2020年將會達(dá)到1/40。而美國惡性黑素瘤的年致死人數(shù)，也呈現(xiàn)上升趨勢，從2006年的7 910人，上升至2012年的9 180人。

在惡性黑素瘤的早期診斷方面，分子技術(shù)將成為重要的手段，包括熒光原位雜交（FISH）、染色體G顯帶法（chromosomal G banding）、比較基因組雜交（comparative genomic hybridization）、 原 位 雜 交（in situ hybridization）、DNA芯片、多聚酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（polymerase chain reaction，PCR）、逆轉(zhuǎn)錄PCR（reverse transcription-polymerase chain reaction，RT-PCR）、多重連接探針擴(kuò)增（multiplex ligationdependent probe amplification）、高分辨率熔點(diǎn)曲線分析（high resolution melting analysis）。其中熒光原位雜交用于惡性黑素瘤的診斷靈敏度約為86.7%，特異性約為95.4%。比較基因組雜交技術(shù)，通過檢測標(biāo)本的全基因組可以發(fā)現(xiàn)，96%的惡性黑素瘤有染色體復(fù)制數(shù)量的異常，其中增加的染色體包括6p、1q、7p、7q、8q、17q、11q、20q，減少的染色體包括9p、9q、10p、10q、6q。

傳統(tǒng)免疫組化方法對惡性黑素瘤轉(zhuǎn)移的靈敏度僅為10%～45%，PCR和RT-PCR通過檢測酪氨酸激酶和Melan A-Mart-1的基因表達(dá)，可將靈敏度提升至70%。Cynthia M. Magro等研究發(fā)現(xiàn)，在成纖維細(xì)胞過度增生的皮膚疾病中，可溶性腺苷酸環(huán)化酶(sAC)從細(xì)胞質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞核，因此對sAC的檢測也有助于惡性黑素瘤的診斷。Rossitza Lazova等的研究表明，腫瘤質(zhì)譜成像技術(shù)（imaging mass spectrometry）能夠有效區(qū)分惡性黑素瘤和Spitz痣。另外，Christine G. Lian等發(fā)現(xiàn)，5-羥甲基胞嘧啶的減少，是黑素瘤表觀遺傳學(xué)的標(biāo)志，且與Breslow深度、生長速率和整體預(yù)后密切相關(guān)。免疫治療是惡性黑素瘤治療的新進(jìn)展，過繼性T細(xì)胞免疫治療（adoptive T cell therapy）和IL-15的腫瘤抑制作用仍在研究中。

4 結(jié)語

在過去的1年，皮膚科學(xué)的各個領(lǐng)域都取得了長足的進(jìn)步。從理論到臨床，從基礎(chǔ)研究到診療實(shí)踐，都有諸多新的進(jìn)展和發(fā)現(xiàn)。一年一度的美國皮膚病學(xué)會年會，為來自世界各地的皮膚科學(xué)工作者提供了學(xué)習(xí)和交流的平臺。國內(nèi)的廣大皮膚科醫(yī)生和醫(yī)療工作者，也應(yīng)對相關(guān)領(lǐng)域的熱點(diǎn)和新進(jìn)展保持敏銳的嗅覺和清晰的認(rèn)識。