運(yùn)動對細(xì)胞凋亡的影響研究進(jìn)展

崔 釗

1 前言

細(xì)胞凋亡是指細(xì)胞受到某些因素刺激后，自主性的死亡過程，可以說細(xì)胞凋亡是細(xì)胞為適應(yīng)變化自主結(jié)束生命的過程。通過細(xì)胞凋亡，能將一些無生理功能的細(xì)胞清理出去，獲得組織中細(xì)胞生成與細(xì)胞死亡的平衡。細(xì)胞凋亡是很正常的一種現(xiàn)象，也是機(jī)體的一種自我保護(hù)反應(yīng)。這與細(xì)胞壞死是完全不同的，基本上對機(jī)體是有積極影響的。運(yùn)動作為一種特殊刺激，經(jīng)一些研究證明：可能會損傷機(jī)體，造成細(xì)胞壞死或凋亡，加快機(jī)體的代謝，使機(jī)體發(fā)生缺血、缺氧現(xiàn)象，使ATP減少、自由基增多，Ca2+濃度、線粒體結(jié)構(gòu)及功能等發(fā)生變化，引起細(xì)胞凋亡現(xiàn)象。本文主要對運(yùn)動與骨骼肌、心肌、肝細(xì)胞凋亡的影響等方面綜述最新的研究進(jìn)展，以期從新的角度理解運(yùn)動對人體機(jī)能的影響，同時(shí)為深入研究運(yùn)動型疲勞的發(fā)生機(jī)制開辟新的途徑。

2 運(yùn)動對骨骼肌細(xì)胞凋亡的影響

2.1 運(yùn)動致使骨骼肌細(xì)胞凋亡

人們對骨骼肌的研究發(fā)現(xiàn)，骨骼肌好像對凋亡有頑固的抵抗，這是因?yàn)閮?nèi)源性的caspase抑制劑FLIP和ARC在骨骼肌中比其他組織的表達(dá)水平都高[1]。同時(shí)Burgess等研究也表明骨骼肌胞液中凋亡蛋白酶激活蛋白缺乏，所以骨骼肌與其他組織相比很難引發(fā)細(xì)胞凋亡[2]。傳統(tǒng)觀念中人們也認(rèn)為運(yùn)動中發(fā)生肌肉損傷主要是炎癥與骨骼肌細(xì)胞壞死引起的，但近來的研究發(fā)現(xiàn)骨骼肌細(xì)胞凋亡在正常肌肉和病理肌肉中都會出現(xiàn)，尤其是長期大量運(yùn)動會誘導(dǎo)骨骼肌細(xì)胞凋亡，這對研究骨骼肌運(yùn)動性疲勞具有重要意義。2000年Biral的研究就證實(shí)了這一點(diǎn)，認(rèn)為正常肌肉過度拉伸后，會丟失一些肌細(xì)胞膜蛋白，導(dǎo)致骨骼肌細(xì)胞凋亡[3]。

2.2 運(yùn)動強(qiáng)度、運(yùn)動量對骨骼肌細(xì)胞凋亡的影響

運(yùn)動與骨骼肌細(xì)胞凋亡有關(guān)，一些學(xué)者從運(yùn)動量、運(yùn)動強(qiáng)度與骨骼肌細(xì)胞凋亡的關(guān)系進(jìn)行了研究。周未艾等通過不同速度的跑臺訓(xùn)練模型，得出訓(xùn)練后大鼠股四頭肌會立即出現(xiàn)肌細(xì)胞凋亡，并且運(yùn)動速度越快，細(xì)胞凋亡就越快[4]。鄭師陵等研究發(fā)現(xiàn)：大鼠骨骼肌凋亡在游泳運(yùn)動后會明顯增多[5]。金其貫等在不同的負(fù)荷情況下讓大鼠進(jìn)行游泳訓(xùn)練，觀察大鼠比目魚肌組織結(jié)構(gòu)，再檢測骨骼肌細(xì)胞凋亡情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：適當(dāng)運(yùn)動訓(xùn)練狀況下，大鼠骨骼肌細(xì)胞中bcl-2蛋白表達(dá)升高，長期、大負(fù)荷的訓(xùn)練會使大鼠骨骼肌細(xì)胞中的bcl-2蛋白表達(dá)下降，力竭訓(xùn)練則會出現(xiàn)Fas蛋白陽性表達(dá)，導(dǎo)致骨骼肌細(xì)胞的凋亡[6]，從而認(rèn)為大負(fù)荷運(yùn)動訓(xùn)練加大了肌肉的生理符合，會削弱肌肉的恢復(fù)能力，使骨骼肌細(xì)胞凋亡，降低骨骼肌的工作能力。蔡保塔等認(rèn)為運(yùn)動訓(xùn)練強(qiáng)度不大時(shí)，機(jī)體能夠通過自身調(diào)控來抵御細(xì)胞凋亡[7]。運(yùn)動訓(xùn)練中致使骨骼肌細(xì)胞凋亡是多次訓(xùn)練影響的，細(xì)胞凋亡或相對穩(wěn)定說明肌肉組織在適應(yīng)運(yùn)動。對運(yùn)動減少引發(fā)的骨骼肌細(xì)胞凋亡這一問題的研究還有待通過更多的實(shí)驗(yàn)來說明。

2.3 運(yùn)動對不同類型骨骼肌細(xì)胞凋亡影響

運(yùn)動中，不同類型骨骼肌細(xì)胞凋亡表現(xiàn)不同。一些科學(xué)工作者也進(jìn)行了研究，但結(jié)果存在不同。Libera等發(fā)現(xiàn)大鼠心力衰竭時(shí)，比目魚肌和脛骨前肌會出現(xiàn)細(xì)胞凋亡現(xiàn)象，但比目魚肌細(xì)胞凋亡數(shù)量少于脛骨前肌，似乎表明快肌纖維更易凋亡[8]。而周婕等研究發(fā)現(xiàn)，6只大鼠經(jīng)過一次中等強(qiáng)度力竭運(yùn)動后，它們的比目魚肌都出現(xiàn)了散布的凋亡細(xì)胞核，但脛骨前肌則沒有。經(jīng)過大強(qiáng)度的力竭運(yùn)動后，有兩只大鼠分別在脛骨前肌和比目魚肌檢測出凋亡的細(xì)胞核，似乎表明慢肌更易發(fā)生細(xì)胞凋亡[9]。同時(shí)周婕等發(fā)現(xiàn)大鼠經(jīng)過急性力竭運(yùn)動后，其快慢肌線粒體的Ca2+濃度都上升了，中等強(qiáng)度力竭運(yùn)動后比目魚肌線粒體Ca2+濃度增加最多，這一發(fā)現(xiàn)對研究線粒體Ca2+含量對骨骼肌細(xì)胞凋亡的影響有著重要意義。

綜上所述，目前可以認(rèn)為運(yùn)動對骨骼肌細(xì)胞凋亡的影響表現(xiàn)在：同樣的運(yùn)動強(qiáng)度對不同群體造成的細(xì)胞凋亡結(jié)果不同，運(yùn)動強(qiáng)度越大、運(yùn)動速度越快，細(xì)胞凋亡就越快，隨著對運(yùn)動的適應(yīng)，凋亡減少；運(yùn)動訓(xùn)練中，運(yùn)動強(qiáng)度增加，骨骼肌細(xì)胞凋亡數(shù)目增加；骨骼肌細(xì)胞凋亡在不同類型肌纖維中表現(xiàn)不同，研究結(jié)果存在一定的差異，很多研究者傾向認(rèn)為慢肌纖維更易凋亡，但還需大量的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，有待進(jìn)一步的深入研究，以期深入了解骨骼肌細(xì)胞凋亡的機(jī)制；細(xì)胞中線粒體Ca2+含量對骨骼肌細(xì)胞凋亡是否存在關(guān)系也是以后需要深入研究的問題。

3 運(yùn)動對心肌細(xì)胞凋亡的影響

運(yùn)動對心肌細(xì)胞凋亡的影響研究起步晚，主要是因?yàn)樾募〖?xì)胞凋亡時(shí)間短、方法學(xué)限制、凋亡在心臟疾病中的作用未被重視等。近年來隨著分子生物學(xué)技術(shù)的豐富及分子心血管病學(xué)的研究進(jìn)展，人們發(fā)現(xiàn)細(xì)胞凋亡在很多心血管系統(tǒng)的生理與病理變化中有所體現(xiàn)。目前，對心肌細(xì)胞的凋亡的研究已滲透到體育科學(xué)領(lǐng)域，成為運(yùn)動科學(xué)研究的熱點(diǎn)問題之一。

3.1 有氧運(yùn)動對心肌細(xì)胞凋亡的影響

現(xiàn)在關(guān)于有氧運(yùn)動對大鼠心肌細(xì)胞凋亡的影響報(bào)道較多。沈志祥等認(rèn)為運(yùn)動會影響到心肌bax，bcl-2基因表達(dá)，適宜的運(yùn)動能抑制心肌bax的表達(dá)，促進(jìn)心肌bcl-2基因表達(dá)，優(yōu)化bcl-2/bax的比值，能抑制心肌細(xì)胞凋亡[10]。張鈞等研究發(fā)現(xiàn)長期中等強(qiáng)度的運(yùn)動能使明顯增加大鼠心肌細(xì)胞中凋亡調(diào)控基因Bcl-2mRNA的表達(dá)，從而抑制心肌細(xì)胞凋亡[11]。胡亞哲等研究表明，有氧訓(xùn)練能適度增加大鼠心肌細(xì)胞凋亡，過渡訓(xùn)練能明顯升高心肌細(xì)胞凋亡，似乎表示運(yùn)動強(qiáng)度越大心肌細(xì)胞凋亡越明顯[12]。上述研究說明，適宜的運(yùn)動強(qiáng)度不會增加心肌細(xì)胞的凋亡，只是在運(yùn)動過程中同樣會出現(xiàn)心臟缺血、缺氧現(xiàn)象，但不會對心臟造成損傷。

3.2 無氧運(yùn)動對心肌細(xì)胞凋亡的影響

現(xiàn)在關(guān)于無氧運(yùn)動對大鼠心肌細(xì)胞的研究引起了人們的關(guān)注，尤以過度訓(xùn)練與心肌細(xì)胞凋亡的影響報(bào)道較多。金其貫等研究發(fā)現(xiàn)，過度訓(xùn)練會降低大鼠心肌細(xì)胞中Bcl-2蛋白的表達(dá)，增加Fas蛋白的表達(dá)，而Fas蛋白能促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡[13]。常蕓等就運(yùn)動對心臟細(xì)胞凋亡的影響進(jìn)行了研究，觀察大鼠在急性運(yùn)動后二十四小時(shí)心室內(nèi)膜下心肌組織出現(xiàn)缺氧引發(fā)的變化[14]。研究發(fā)現(xiàn)，急性運(yùn)動后，大鼠心肌會受到損傷，提示Bax與Bcl-2可能參與了運(yùn)動性心肌細(xì)胞凋亡的調(diào)控過程。似乎可以這樣說，發(fā)生運(yùn)動性心肌微損傷主要是因?yàn)榧?xì)胞壞死和細(xì)胞凋亡引起的，并且與運(yùn)動強(qiáng)度有著一定的關(guān)系。這提示心肌細(xì)胞凋亡可能會參與心臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞的丟失，并在其中起著重要作用。

綜上所述，運(yùn)動與心臟關(guān)系的研究是體育科學(xué)領(lǐng)域的重大課題，研究表明適度的運(yùn)動不會損傷心臟，但持續(xù)大強(qiáng)度耐力訓(xùn)練、急性力竭運(yùn)動等過度訓(xùn)練可能損傷心臟，存在不同程度的心肌細(xì)胞凋亡現(xiàn)象。這表明細(xì)胞凋亡與運(yùn)動強(qiáng)度可能有著關(guān)系。運(yùn)動與心肌細(xì)胞凋亡的調(diào)控基因、運(yùn)動性心臟結(jié)構(gòu)與功能的發(fā)展、轉(zhuǎn)歸等需要進(jìn)一步研究，對運(yùn)動性損傷的預(yù)防有著重要的意義。

4 運(yùn)動與肝細(xì)胞凋亡的影響

肝細(xì)胞凋亡大都是生理過程，屬于程序性死亡，是肝細(xì)胞調(diào)節(jié)自我的重要機(jī)制。肝細(xì)胞凋亡多發(fā)生在肝發(fā)育或肝細(xì)胞更新時(shí)，也可能與肝臟疾病有關(guān)系。近來年研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)動與肝細(xì)胞凋亡、損傷等有著一定的關(guān)系，但這方面的研究較少。

4.1 適量運(yùn)動對肝細(xì)胞凋亡的影響

運(yùn)動強(qiáng)度與體育鍛煉效果有著直接的關(guān)系，適宜的運(yùn)動能引起機(jī)體生理機(jī)能的正常變化，從而改善體質(zhì)。適宜運(yùn)動中機(jī)體受到刺激會出現(xiàn)細(xì)胞凋亡現(xiàn)象，這是機(jī)體通過清理損傷、不適應(yīng)的肝細(xì)胞達(dá)到調(diào)節(jié)自身適應(yīng)外界刺激的表現(xiàn)，使機(jī)體更新細(xì)胞，提高運(yùn)動效果。大量的實(shí)驗(yàn)證明，長期有氧運(yùn)動后，機(jī)體會慢慢適應(yīng)運(yùn)動刺激，增強(qiáng)機(jī)體能力，這與抗氧化系統(tǒng)能力的增強(qiáng)有著密切的關(guān)系。Chang等研究也表明，長期的耐力運(yùn)動能提高機(jī)體抗氧化能力，保護(hù)機(jī)體[15]。

4.2 不適量運(yùn)動對肝細(xì)胞凋亡的影響

不適量運(yùn)動訓(xùn)練會增加機(jī)體自由基，削弱肝細(xì)胞的清除能力，降低機(jī)體抗氧化防御能力，引發(fā)肝細(xì)胞凋亡，甚至損傷機(jī)體。袁海平等研究表明，大鼠肝細(xì)胞凋亡數(shù)目會隨著運(yùn)動強(qiáng)度的增加而增加，肝細(xì)胞凋亡的異常增加會打破肝細(xì)胞形態(tài)的平衡，需要深入研究[16]。目前已有研究表明細(xì)胞凋亡與肝細(xì)胞壞死關(guān)系密切。王熙梅等研究證明過渡訓(xùn)練，大鼠肝臟內(nèi)自由基增多，會增加肝細(xì)胞損傷[17]。Kayatekin等研究表明，大鼠重復(fù)跑臺運(yùn)動后，肝組織的血乳酸水平會急速上升，劇烈的間歇性疾跑運(yùn)動會提高骨骼肌中的TBARS，致使機(jī)體損傷[18]。所以，隨著運(yùn)動強(qiáng)度的增加，肝細(xì)胞凋亡數(shù)量增加，這可能是引發(fā)運(yùn)動性肝損害和運(yùn)動性疲勞的主要因素。

綜上所述，一定強(qiáng)度及持續(xù)時(shí)間的運(yùn)動能誘發(fā)肝細(xì)胞凋亡，隨著運(yùn)動強(qiáng)度的增加而明顯增加，并引起機(jī)體的疲勞與損傷。運(yùn)動致使肝細(xì)胞凋亡，降低機(jī)體抗氧化能力，說明兩者存在一定的關(guān)系。因此提高運(yùn)動中機(jī)體的抗氧化能力可能會成為抑制肝細(xì)胞凋亡的途徑。目前，運(yùn)動與肝細(xì)胞凋亡的研究還存在起步階段，還需要大量的實(shí)驗(yàn)進(jìn)行深入研究。

5 運(yùn)動科學(xué)領(lǐng)域細(xì)胞凋亡研究的前景展望

綜上所述，生理?xiàng)l件下的細(xì)胞凋亡是機(jī)體自身平衡的重要手段，與細(xì)胞增殖一起維持機(jī)體細(xì)胞群的穩(wěn)定。運(yùn)動能引起人體肝細(xì)胞、心肌細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞等的凋亡，同時(shí)會損傷機(jī)體各組織，出現(xiàn)疲勞現(xiàn)象。運(yùn)動中細(xì)胞凋亡與過度疲勞關(guān)系密切。研究過度運(yùn)動時(shí)細(xì)胞凋亡發(fā)生的機(jī)制，有助于從新的角度研究疲勞的發(fā)生機(jī)制，從而科學(xué)安排運(yùn)動訓(xùn)練計(jì)劃，對開辟新的運(yùn)動恢復(fù)途徑有著積極作用。細(xì)胞凋亡是部分可逆的過程，能借助一些手段減少細(xì)胞凋亡，這為訓(xùn)練學(xué)與營養(yǎng)學(xué)研究提供了新的方法，需要我們進(jìn)一步探索。對細(xì)胞凋亡中基因調(diào)控的研究，有助于從新的角度認(rèn)識運(yùn)動狀態(tài)下組織細(xì)胞損傷后的變化，為過度訓(xùn)練的預(yù)防與治療提供參考，從而從全新的角度認(rèn)識運(yùn)動性疾病的發(fā)展規(guī)律。運(yùn)動與細(xì)胞凋亡關(guān)系的深入研究，可能會給臨床疾病治療帶來的新的方法，對人類健康有著重要的意義。

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