急性心臟衰竭治療研究進(jìn)展

侯明曉，柳云恩，張玉彪，施 琳

遼寧省重癥創(chuàng)傷和器官保護(hù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，全軍重癥戰(zhàn)創(chuàng)傷中心實(shí)驗(yàn)室，沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院，遼寧沈陽(yáng) 110016

近年來(lái)，隨著各種類型抗心血管損傷新藥在臨床上的廣泛應(yīng)用，國(guó)際上將部分治療手段列入心臟衰竭治療標(biāo)準(zhǔn)指南[1]。Serelaxin是一種重組的人多肽激素松弛肽2，治療急性心臟衰竭患者有前景的候選藥物之一。研究發(fā)現(xiàn)，松弛肽可減輕心臟衰竭患者呼吸困難和充血，提高患者短期生存時(shí)間等，對(duì)心臟衰竭患者的治療具有積極作用。心腎聯(lián)合研究中心開(kāi)展的治療急性失代償心臟衰竭新型方法，因超濾易導(dǎo)致患者腎功能明顯惡化。多中心自動(dòng)除顫器植入試驗(yàn)證明，可以將起搏植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器導(dǎo)致的心動(dòng)過(guò)速和休克概率降低三分之一。研究發(fā)現(xiàn)，這些治療方式較常用的方法雖易導(dǎo)致心率加快，但亦顯示兩個(gè)明顯優(yōu)勢(shì):顯著降低第一次不適當(dāng)治療的累積概率;明顯降低隨訪期間患者的病死率。雙側(cè)心室或右心室起搏對(duì)左心室功能障礙和房室傳導(dǎo)阻滯心臟衰竭患者具有良好的功效。本文針對(duì)最近關(guān)于心臟衰竭治療的研究進(jìn)展，提煉出了治療心臟衰竭的最新技術(shù)及理念，旨在為臨床醫(yī)生治療急性心臟衰竭患者提供理論參考和新的視角。

1 松弛肽治療急性心臟衰竭(RELAX-AHF)

松弛肽于1926年被鑒定，其濃度在孕婦懷孕前3個(gè)月升高，導(dǎo)致心功能及腎功能發(fā)生顯著變化[2-4]，可使懷孕期間心臟排出量、腎臟血流量和肌酐清除率分別增加20%、50%～85%和40%～65%。Teerlink等[5]隨機(jī)選取234例心臟衰竭患者[患者入選標(biāo)準(zhǔn):急性心臟衰竭靜息狀態(tài)存在呼吸困難或輕度乏力;X線顯示肺充血;B型利鈉肽水平≥350 ng/L或N端B型利鈉肽前體(NT-proBNP)水平≥1 400 ng/L;收縮壓≥125 mmHg;腎小球?yàn)V過(guò)率為30～75 mL/(min·1.73 m2)]，對(duì)入院后16 h患者進(jìn)行隨機(jī)化分組。每日靜脈給予Serelaxin 30μg/kg體重，動(dòng)態(tài)記錄24 h，連續(xù)觀察5 d。與安慰劑組相比，Serelaxin可明顯改善患者呼吸困難，降低肺淤血，減少利尿劑使用，縮短住院時(shí)間及延長(zhǎng)生存期。

另一項(xiàng)研究將1 161例患者隨機(jī)分為2組，其中一組581例患者給予Serelaxin，另一組580例患者給予安慰劑。每組患者平均年齡72歲，腎小球?yàn)V過(guò)率約為53.5 mL/(min·1.73 m2);患者N 端B 型利鈉肽前體(NT-proBNP)水平約為5 000 mg/mL。登記入院前1個(gè)月，約60%患者被診斷為NYHAⅢ或Ⅳ級(jí)[6]，從入院到隨機(jī)化分組的時(shí)間＜8 h。試驗(yàn)設(shè)計(jì)重要的終末點(diǎn)之一是通過(guò)視覺(jué)類比量表評(píng)估呼吸困難緩解情況。Serelaxin在呼吸困難緩解曲線開(kāi)始至第5天，標(biāo)準(zhǔn)曲線下面積約增加19.4%(Serelaxin標(biāo)準(zhǔn)曲線下面積:2 756±2 588;安慰劑:2 308±3 082，P=0.0 075)。采用文獻(xiàn)[7]的 Likert scale方法，上述數(shù)據(jù)變化相對(duì)較小，而給予處理因素12～24 h后，變化趨勢(shì)與視覺(jué)類比量表結(jié)果相似。給予Serelaxin 180 d后，患者死于心血管疾病的概率明顯降低。此外，Serelaxin可以減少1～5 d靜脈使用利尿劑的累計(jì)劑量，同時(shí)可以減少其他血管活性藥物的使用。與安慰劑組相比，Serelaxin將患者在重癥監(jiān)護(hù)室觀察的時(shí)間平均縮短0.33 d，總住院時(shí)間減少 0.9 d[8]。McMurray 認(rèn)為雖然 Serelaxin能改善患者呼吸困難、充血等癥狀，仍質(zhì)疑內(nèi)科醫(yī)師和患者是否理解視覺(jué)類比量表曲線改變448 mm/h的真正意義，以及僅僅通過(guò)一個(gè)試驗(yàn)是否有足夠理由支持該藥物的市場(chǎng)推廣。此外，松弛肽治療急性心臟衰竭導(dǎo)致患者病死率降低是否是客觀真實(shí)結(jié)果。最近一項(xiàng)RELAX-AHF和Pre-RELAXAHF聯(lián)合研究結(jié)果表明，1 395例患者180 d后的死亡率明顯減少[9]。上述試驗(yàn)均發(fā)現(xiàn)松弛肽僅導(dǎo)致輕度腎功能障礙和心臟標(biāo)志物改變，對(duì)于治療心臟衰竭重要終末點(diǎn)之一的呼吸困難來(lái)說(shuō)，Serelaxin對(duì)急性心臟衰竭的治療是有效的。

2 超濾搶救急性心臟衰竭(CARRESS-HF)

Bart等[10]報(bào)道，減輕充血是急性失代償期心臟衰竭患者最重要的治療目標(biāo)之一。隨著袢利尿劑劑量的增加，約25%～33%心臟衰竭患者發(fā)生急性心腎綜合征。前期報(bào)道，超過(guò)率對(duì)失代償心臟衰竭的治療有益。因此，CARRESS-HF的目的是比較呋塞米標(biāo)準(zhǔn)療法與靜脈超濾法在治療急性失代償心臟衰竭，腎功能惡化和持續(xù)肺充血方面的優(yōu)劣。Bart等選取188例患者，以男性為主，60%以上有糖尿病史。對(duì)患者進(jìn)行隨機(jī)分組，分別給予藥物或超濾治療(每組94例)，2組患者的射血分?jǐn)?shù)分別為35%和30%。試驗(yàn)的主要終末點(diǎn)是觀察從隨機(jī)分組至96 h內(nèi)血清肌酐和體重改變。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，超濾治療48、72和96 h后血清肌酐水平逐步增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P≤0.05)，而藥物治療組未見(jiàn)任何治療效果。隨訪7 d時(shí)，超濾組患者血清肌酐水平開(kāi)始下降，與藥物治療組相比，超濾組腎功能明顯惡化。在隨訪60 d后，2組患者在病死率或因心臟衰竭再入院等方面沒(méi)有明顯差別[11]。而超濾治療組患者發(fā)生聯(lián)合終點(diǎn)死亡或嚴(yán)重不良事件遠(yuǎn)比藥物治療組常見(jiàn)。因此，超濾治療導(dǎo)致患者不良事件發(fā)生率升高，其替代藥物治療失代償心臟衰竭、腎功能障礙和持續(xù)性充血沒(méi)有任何優(yōu)勢(shì)。采用超過(guò)濾方法治療急性心臟衰竭目前仍面臨許多臨床問(wèn)題，需要尋找更好的治療方式。目前，雖然沒(méi)有確切證據(jù)表明超濾可以取代利尿劑，用于治療利尿劑反應(yīng)性急性失代償心臟衰竭，但超濾可能對(duì)利尿劑抵抗患者有良好的療效，在治療過(guò)程中要密切關(guān)注與其相關(guān)的腎功能障礙和其他不良事件的發(fā)生。

3 自動(dòng)植入式除顫治療急性心臟衰竭(MADITRIT)

休克是攜帶植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(ICD)心臟衰竭患者的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，即使有精細(xì)復(fù)雜的檢測(cè)裝置，仍有8%～40%患者采用植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器治療，這是不合適的，應(yīng)該對(duì)ICD裝置進(jìn)行重新設(shè)計(jì)以減少不恰當(dāng)?shù)闹委?。MADIT-RIT選取1 500例患者，入組標(biāo)準(zhǔn)為有ICD植入一級(jí)預(yù)防指征、沒(méi)有室顫或心室心動(dòng)過(guò)速病史，人群以男性為主，左心室平均射血分?jǐn)?shù)為26%。將這些患者隨機(jī)分成3組，常規(guī)手段A組:心動(dòng)過(guò)速＞170次/min，這樣節(jié)律易于自動(dòng)停止;高速率治療手段B組:僅監(jiān)測(cè)心率170～199次，和心率≥200次/min導(dǎo)致心動(dòng)過(guò)速和休克;延遲治療手段C組:設(shè)計(jì)3個(gè)心臟節(jié)律區(qū)域:(1)心律170～199次/min，延遲60 s，發(fā)展為心動(dòng)過(guò)速或休克。(2)心律≥200次/min，延遲12 s。(3)心律≥250 次/min，延遲2.5 s，平均隨訪時(shí)間為1.4年。MADIT-RIT試驗(yàn)主要終末點(diǎn)是第一次出現(xiàn)異常心動(dòng)過(guò)速或休克的時(shí)間，次要終末點(diǎn)包括各種原因?qū)е碌乃劳龊突柝拾l(fā)作。MADIT-RIT顯示高速率和時(shí)間延遲治療導(dǎo)致的不恰當(dāng)治療累計(jì)概率比常規(guī)治療減輕。Moss等[12]認(rèn)為改良高速率(≥200次/min)和延遲治療(≥170次/min，60 s)ICD程序與75%第一次不恰當(dāng)治療和50%因各種原因?qū)е滤劳鱿陆得芮邢嚓P(guān)。MADIT-RIT研究結(jié)果有可能進(jìn)入心臟衰竭治療標(biāo)準(zhǔn)指南，但臨床醫(yī)生在對(duì)患者進(jìn)行這種方法治療時(shí)要慎重。

4 雙室起搏治療急性心臟衰竭(BLOCK-HF)

雙室或右心起搏對(duì)左室功能障礙和房室阻滯(BLOCK-HF)患者的治療是一個(gè)前瞻、多中心、隨機(jī)、雙盲對(duì)照實(shí)驗(yàn)。患者選擇左室功能障礙(左室射血分?jǐn)?shù)≤50%)和無(wú)癥狀或輕度房室阻滯或輕度房室阻滯伴癥狀，NYHA I～I(xiàn)II級(jí)[6]，未經(jīng)過(guò)心臟再同步化治療。對(duì)所有患者進(jìn)行隨機(jī)化分組，雙室起搏組349例，右室起搏組342例。隨訪3年后，發(fā)現(xiàn)雙室起搏比右室起搏治療使各種原因?qū)е碌牟∷缆始靶呐K衰竭相關(guān)的緊急處理縮減26%或左室收縮末期容量指數(shù)增加＞15%[13]。當(dāng)前心臟衰竭診治標(biāo)準(zhǔn)指南尚未對(duì)急性，心臟衰竭患者推薦采用心臟再同步化治療，建議在新修訂的診治指南中充分考慮BLOCK-HF治療對(duì)急性心臟衰竭患者的重要意義。

5 急性心臟衰竭治療應(yīng)注意事項(xiàng)

急性心臟衰竭時(shí)容易出現(xiàn)心臟惡液質(zhì)改變和肌肉萎縮。心臟惡液質(zhì)是指在12個(gè)月內(nèi)或更短時(shí)間內(nèi)至少患者體重5%發(fā)生非水腫性重量減輕[14]。近年來(lái)，心肌惡液質(zhì)成為心臟衰竭研究的熱點(diǎn)[15]，約15%臨床穩(wěn)定型心臟衰竭患者存在心肌惡液質(zhì)改變[16]。無(wú)論患者體重是否降低，約20%穩(wěn)定型心臟衰竭患者存在肌肉萎縮現(xiàn)象[17]。肌肉萎縮診斷標(biāo)準(zhǔn)參考衰老相關(guān)性肌肉減少癥。對(duì)患者年齡、性別、美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)分級(jí)，血紅蛋白含量、左室射血分?jǐn)?shù)，6 min步行試驗(yàn)和并發(fā)癥數(shù)量進(jìn)行校正后，發(fā)現(xiàn)肌肉萎縮是患者運(yùn)動(dòng)能力缺乏的一個(gè)獨(dú)立預(yù)后因素。慢性疾病伴隨的惡液質(zhì)和肌肉萎縮發(fā)展過(guò)程中涉及到泛素-蛋白酶體系統(tǒng)介導(dǎo)的蛋白質(zhì)降解[18]，這些蛋白質(zhì)降解是否與衰老相關(guān)的肌肉萎縮有關(guān)尚需證實(shí)[19]。通過(guò)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以降解泛素-蛋白酶活性，似乎能帶來(lái)有利效果[20，21]。然而，對(duì)于心臟衰竭患者而言，肌肉仍處于萎縮狀態(tài)，需要進(jìn)一步研究[22]。通過(guò)對(duì)627例心臟衰竭患者進(jìn)行篩查，僅有3%(19例)患者符合上述惡液質(zhì)診斷標(biāo)準(zhǔn)，將這些患者與19例非惡液質(zhì)患者進(jìn)行1：1匹配。隨訪12個(gè)月后，研究者采用雙能X線吸收骨密度掃描(DEXA)對(duì)患者身體結(jié)構(gòu)進(jìn)行了3次評(píng)估。隨訪期間，患者體重指數(shù)未發(fā)生改變，而對(duì)于惡液質(zhì)患者，腹部脂肪從27.5%增加到29.7%，總脂肪從25.9%增加至27.8%，肌肉重量從71.4%下降到69.7%，對(duì)照組未發(fā)現(xiàn)上述改變。實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，心臟惡液質(zhì)重量并不是呈線性減少，起初脂肪和肌肉成分均消耗，而隨訪發(fā)現(xiàn)肌肉成分明顯受累。慢性心臟衰竭患者食欲下降和暴飲暴食常導(dǎo)致生存期縮短，食欲降低或暴飲暴食患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加2.7倍。結(jié)果提示，飲食失調(diào)伴食欲下降或暴飲暴食是慢性心臟衰竭患者最有力的預(yù)后指標(biāo)。

6 結(jié)語(yǔ)

總之，本文在針對(duì)國(guó)內(nèi)外心臟衰竭的大量病例的治療過(guò)程和結(jié)果分析的基礎(chǔ)上，提出了很多新的治療急性心臟衰竭技術(shù)手段和理念。然而，目前大部分的研究成果尚處于臨床摸索階段，缺乏心臟衰竭患者遠(yuǎn)期的隨訪及動(dòng)態(tài)觀察。隨著對(duì)急性心臟衰竭研究的不斷深入，未來(lái)會(huì)有更多新的治療方法出現(xiàn)，經(jīng)過(guò)臨床醫(yī)生的臨床實(shí)踐，對(duì)心臟衰竭患者有良好治療效果的新方法會(huì)逐漸補(bǔ)充到心臟衰竭治療標(biāo)準(zhǔn)指南中。這將為廣大科研工作者和醫(yī)護(hù)人員提供治療急性心臟衰竭的新視野和新方法。

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