趙洪海 于曉軍

（大慶市第二醫(yī)院兒科 黑龍江 大慶 163000）

乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎是指乙型肝炎病毒感染引起的一種繼發(fā)性腎小球性腎炎。HBV－GN的病因?yàn)镠BV感染，其發(fā)病機(jī)制理尚未完全清楚，與遺傳背景、免疫復(fù)合物介導(dǎo)、HBV直接感染及自身免疫紊亂等有關(guān)［1］。腎臟病理改變以膜性腎病最多見，其次是膜增生性腎炎，其他如彌漫增生性腎炎、IgA腎病、系膜增生性腎炎，局灶節(jié)段性腎小球硬化，局灶增生性腎炎，輕微病變及新月體腎炎等［2］。本文就HBV－GN的治療進(jìn)展作一綜述如下：

1 激素和免疫抑制劑

1.1 激素多主張慎用，因激素雖可使部分患者獲得短期緩解，但可削弱宿主清除病毒的能力，延遲中和抗體生成，促進(jìn)HBV復(fù)制而加重病情；此外HBV－MN50%可自然緩解。雷公藤多甙為非特異性免疫抑制劑，臨床上用于治療HBV－GN有一定的療效，配合干擾素治療可提高腎病綜合征的緩解率［3］。

1.2 嗎替麥考酚酯MMF是近年來新出現(xiàn)的一種新型免疫抑制劑，可逆性抑制次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶，阻斷鳥嘌呤核苷酸從頭合成途徑，可選擇性抑制T和B淋巴細(xì)胞增殖，減少抗體的產(chǎn)生，抑制黏附分子的合成，減少或抑制細(xì)胞因子產(chǎn)生，具較強(qiáng)的免疫抑制作用。MPA通過清除逆轉(zhuǎn)錄病毒的dGTP和GTP而阻斷DNA的形成，可抑制多種病毒的復(fù)制，此外可以增強(qiáng)鳥嘌呤為基礎(chǔ)的核苷類似物治療HBV感染的抗病毒活性。我們曾在腹膜透析治療基礎(chǔ)上采用嗎替麥考酚酯、聯(lián)合激素及拉米夫定成功治療2例HBV－GN引起腎病綜合征伴急性腎功衰竭患者，病理為局灶節(jié)段系膜增生性腎炎，結(jié)果急性腎衰治愈，腎病完全緩解，HBV－DNA從106copy／ml以上降至正常，HbeAg轉(zhuǎn)為HbeAb，拉米夫定使用12月，隨訪2年以上，已停藥，且未見復(fù)發(fā)。

1.3 來氟米特來氟米特是一種新型免疫抑制劑，通過抑制二氫乳酸脫氫酶的活性從而阻斷嘧啶的從頭合成，抑制酪氨酸激酶的活性，阻斷核因子－κB活化，進(jìn)一步抑制多種細(xì)胞因子介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)，抑制T、B淋巴細(xì)胞增殖，減少抗體的產(chǎn)生和分泌，下調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞和單核細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，從而減少單核細(xì)胞在炎癥部位的募集等，與MMF具有類似的作用。激素與免疫抑制劑在HBV－GN中使用僅限于呈腎病綜合征且病理較輕者，如輕微病變、系膜增生性腎炎和膜性腎病I－II期，伴有HBV復(fù)制者要在抗病毒治療的基礎(chǔ)上，即使這樣仍應(yīng)定期檢查肝功能和HBVDNA以避免乙型肝炎加重，甚至造成急性或亞急性肝壞死。

2 抗病毒治療更適用于HBV復(fù)制者

常用者有－干擾素，無環(huán)鳥苷、阿糖腺苷及拉米夫定等?？墒共糠只純貉狧bsAg或HbeAg，HBV－DNA轉(zhuǎn)陰，某些腎病也隨之緩解或好轉(zhuǎn)。但HBV－GN緩解是否一定需要清除病毒尚不肯定。一項(xiàng)六個(gè)臨床研究薈萃分析顯示抗病毒治療可使65.2%患者蛋白尿消失，HbeAg 62.0%轉(zhuǎn)陰，HbeAg轉(zhuǎn)陰與尿蛋白緩解密切相關(guān)，也支持HBV在HBV－GN中直接致病作用。因HBV－GN患者的病程、病理類型及機(jī)體的免疫狀態(tài)各異，故對抗病毒治療的反應(yīng)療效也不一樣。

2.1 α－干擾素：具有抗病毒及免疫調(diào)節(jié)的雙重作用，通過與細(xì)胞表面受體特異結(jié)合，激活某些酶以阻斷病毒的繁殖和復(fù)制，但不能進(jìn)入宿主細(xì)胞直接殺滅病毒，此外尚具有免疫調(diào)節(jié)作。此種患者內(nèi)源性IFN－α水平下降，應(yīng)用IFN－α可糾正上述免疫紊亂。其作用機(jī)制為多位點(diǎn)病毒的復(fù)制，包括阻斷mRNA轉(zhuǎn)錄、阻斷蛋白質(zhì)翻譯和加工過程、抑制病毒修飾過程。一般主張IFN－α兒童患者100萬U、成人患者300萬U肌注，每周3次，維持3～6個(gè)月，有報(bào)道有效率可達(dá)38%～66.7%，病理類型為MN、MsPGN者其HBV抗原轉(zhuǎn)陰率及尿蛋白的減少均明顯，而對MPGN者療效較差。國產(chǎn)人α1b－IFN治療8例小兒HBV－GN，均為腎病綜合征，劑量3萬單位／m2，隔日肌注，4個(gè)月后改為每周2次，共6個(gè)月，結(jié)果5例緩解、尿蛋白消失，2例尿蛋白減少，1例無效。有3例治療期間血清HBV抗原轉(zhuǎn)陰，且副作用小。

2.2 Ara－A：在人體轉(zhuǎn)化為3磷酸阿糖腺－3磷酸腺苷，能抑制病毒草的復(fù)制。劑量15mg／（kg.d）靜點(diǎn)，2周一療程，以后胸腺提取物2 mg／（kg.d），肌注，連用6個(gè)月。治療24例 HBV－MN，22例尿蛋白轉(zhuǎn)陰，2例仍有微量，僅8例血清HBV抗原轉(zhuǎn)陰。

2.3 核苷類似物：包括拉米夫定、阿德福韋及恩替卡韋等。拉米夫定是新一代的核苷類似物，主要通過抑制DNA聚合酶來抑制病毒復(fù)制，70%以原型從尿中排出，血清濃度于0.5～1.5h達(dá)高峰，生物利用度在兒童及成人分別為68%、82%。可自由通過胎盤、分泌入乳汁，半衰期為5～7h，腎功能不全時(shí)應(yīng)減量。至今唯一對照研究由香港皇家瑪麗醫(yī)院報(bào)道，比較拉米夫定治療HBV－MN與拉米夫定使用前的12例HBVMN常規(guī)治療的療效，兩組蛋白尿平均分別為4.9±2.4g／d、4.2±0.9g／d，病變程度無差異，發(fā)現(xiàn)拉米夫定具有降低蛋白尿、升高血清白蛋白、可使肝功能正常，血HBV－DNA轉(zhuǎn)陰，6個(gè)月、12個(gè)月腎病完全緩解率分別為40%、60%，3年腎存活率100%，5例HbeAg消失，3例HbeAb轉(zhuǎn)陽性，而常規(guī)治療組患者6個(gè)月、12個(gè)月腎病完全緩解率分別為8.3%、25%，3年腎存活率為58%，初步顯示拉米夫定可改善HBV－MN的長期預(yù)后，使3年內(nèi)進(jìn)展至ESRD危、險(xiǎn)性下降41%。至于拉米夫定治療HBV－GN的療程、劑量、長期預(yù)后等尚無統(tǒng)一的意見。我們采用拉米夫定、聯(lián)合小劑量雷公藤多甙、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑及抗凝等治療兒童HBV－MN 8例，12個(gè)月7例完全緩解、1例部分緩解，療效滿意。拉米夫定作用位點(diǎn)單一，基因突變的HBV易對拉米夫定產(chǎn)生耐藥。在拉米夫定治療過程可出現(xiàn)HBV變異株即YMDD型，甚至造成肝功能異常，肝炎瀑發(fā)，只要及時(shí)發(fā)現(xiàn)和處理，相對較為安全。拉米夫定治療引起的HBV變異發(fā)生率第1年23%，使用5年則高達(dá)65%，因此拉米夫定12個(gè)月長療程在HBV－MN治療中合理性受到的質(zhì)疑，目前認(rèn)為拉米夫定治療有效者則其療程以4～6個(gè)月為宜，Tang等曾報(bào)道一例拉米夫定治療2年腎病完全緩解，但停藥后腎病復(fù)發(fā)。長療程則僅用于短療程效果不佳、其他常規(guī)治療無效或拉米夫定停藥復(fù)發(fā)者。

3 降低蛋白尿

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑可降低腎小球內(nèi)壓，改善GBM的通透性，抑制系膜增生等，可減少尿蛋白，保護(hù)腎功能，延緩各種腎臟疾病的進(jìn)展，同樣也可用于HBV－GN。

4 對癥處理

包括支持、抗凝、降壓等，HBV－MN者多伴高凝，可用肝素、尿激酶、潘生丁。

5 中藥

針對乙肝病毒相關(guān)腎炎的毒侵、正虛、氣郁、血阻病機(jī)，經(jīng)用清熱解毒，疏肝解郁，健脾益氣，溫補(bǔ)腎陽，滋陰柔肝、活血化瘀等治則有一定的療效。中醫(yī)藥辨證治療多以祛邪扶正、標(biāo)本兼治為其原則，祛邪重點(diǎn)在于清熱解毒利濕，扶正以補(bǔ)腎為主兼以益氣。中藥如黃芪、丹參、大黃等可提高機(jī)體的免疫功能，抑制炎癥，改善細(xì)胞代謝，對HBV－GN有益處，但需依病人情況辯證論治才能取得好的療效。許多HBV－GN濕熱較重，要注重清熱解毒。

6 結(jié)語

綜上所述，HBV－GN治療近年有了較大的進(jìn)展，其治療要個(gè)體化，應(yīng)依據(jù)其臨床表現(xiàn)類型、腎臟病理類型、血HBV－DNA水平、肝功能情況、免疫狀態(tài)及是否高凝狀態(tài)等決定合理有效的方案，抗病毒治療基礎(chǔ)上聯(lián)合小劑量激素及新型免疫抑制劑是臨床表現(xiàn)為腎病綜合征伴病毒明顯復(fù)制患者較好的治療選擇。隨訪過程中要定期檢測HBV－DNA及肝功能，拉米夫定者必要時(shí)要檢測是否出現(xiàn)了病毒變異株。至于核苷類似物的選擇、劑量及療程有待進(jìn)一步研究。

［1］Li LS，Liu ZH.Epidemiologic data of renal diseasesw from a single unit in China：analysis based on 13，519renal biopsies.Kidney Int，2004，66（3）：920～923

［2］Sakallioglu O，Gok F，Kalman S，et al.Hepatitis B complicated focal segmental glomerulosclerosis.J Nephrol，2005，18：433～435

［3］林丹華，陳洪，徐海山，等.一清膠囊聯(lián)合雷公藤多甙治療乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎32例臨床觀察.中藥藥理與臨床，2005，21（6）：83～84