瘦素與肥胖相關(guān)疾病的關(guān)系研究進(jìn)展

魯形丹 高俊珂 盧虎強(qiáng) 王 箏

（嘉興學(xué)院醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)081班 浙江 嘉興 314001）

瘦素的發(fā)現(xiàn)基于對(duì)肥胖的研究。1994年肥胖（ob）基因及其表達(dá)產(chǎn)物瘦素的發(fā)現(xiàn)和1995年瘦素受體基因的發(fā)現(xiàn)，極大地推動(dòng)了人們對(duì)肥胖及其相關(guān)機(jī)制的研究。瘦素作為一種內(nèi)分泌激素，具有廣泛的生物學(xué)作用。本文就對(duì)瘦素的主要生理功能及人體內(nèi)瘦素抵抗現(xiàn)象與肥胖、肥胖相關(guān)疾病的關(guān)系方面的研究進(jìn)展作一綜述。

1 瘦素

1.1 瘦素的結(jié)構(gòu)：1994年，美國洛克菲學(xué)的Friendman領(lǐng)導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)室成員Zhang等［1］利用位點(diǎn)克隆技術(shù)成功克隆鼠的ob基因，其位于第6號(hào)染色體上，并發(fā)現(xiàn)人的ob基因位于第7號(hào)染色體的q31.3，二者具有高度的同源性，其氨基酸序列有84%是相同的［2］。瘦素的體是一含有167個(gè)氨基酸殘基的單鏈蛋白，N端有一個(gè)21個(gè)氨基酸殘基形成的信號(hào)肽，種單鏈蛋白分泌入血后，N端的信號(hào)肽在循環(huán)血液中被切掉而成瘦素，因此瘦素的分子結(jié)構(gòu)包含有146個(gè)氨基酸殘基，其相對(duì)分子質(zhì)量為16×103，具有強(qiáng)親水性，進(jìn)入血液循環(huán)后以游離或與瘦素蛋白結(jié)合的形式存在。瘦素主要由白色脂肪產(chǎn)生，棕色脂肪、骨骼肌、胃黏膜、胎盤及胎兒的心臟、骨、軟骨組織也可分泌，其基因具有高度保守性。

1.2 瘦素受體：瘦素和其他激素一樣，需要與特異的受體結(jié)合才能發(fā)揮其生物學(xué)作用。瘦素受體（OB－R）是一單跨膜的細(xì)胞表面受體，人類的OB－R基因位于1p31，由20個(gè)外顯子和19個(gè)內(nèi)含子組成。OB－R屬于Ⅰ類細(xì)胞因子受體家族（包括EPO－R、IL6－R等），共有五種不同的亞型，即OB－Ra、OBRb、OB－Rc、OB－Rd、OB－Rf，其中OB－Rb為長型受體（OBRL），主要在下丘腦的弓形核、腹內(nèi)側(cè)核、背內(nèi)側(cè)核、視旁核等區(qū)域表達(dá)，其余4種亞型為短型受體，在個(gè)外周器官中選擇性表達(dá)，因而OB－Rb被認(rèn)為是主要的功能性受體。研究較多的為OB－Ra、OB－Rb、OB－Rc 3種類型：OB－Ra型主要表達(dá)于脈絡(luò)叢，可將外周的瘦素轉(zhuǎn)運(yùn)至中樞；OB－Rb型主要表達(dá)于下丘腦，可調(diào)節(jié)食欲及瘦素與其他中樞神經(jīng)肽的相互作用，通過抑制神經(jīng)肽Y的合成與釋放調(diào)節(jié)體質(zhì)量；OB－Rc型存在于血液，與相應(yīng)的受體結(jié)合、儲(chǔ)備并將其轉(zhuǎn)運(yùn)至靶組織。故不同細(xì)胞所表達(dá)的obR功能有所不同。瘦素進(jìn)入血液循環(huán)后，游離或與特異性運(yùn)輸?shù)鞍捉Y(jié)合，通過雙向激活酶J酪氨酸蛋白激酶（JAK）及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活蛋白（STAT）途徑進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。

1.3 瘦素的測(cè)定方法：血清瘦素的測(cè)定方法主要有三種：（1）放射免疫分析法（RIA）。用人重組瘦素為抗原免疫動(dòng)物獲得抗血清為結(jié)合試劑，同時(shí)用125I標(biāo)記瘦素，利用標(biāo)記物和被測(cè)物與結(jié)合試劑競爭結(jié)合的原理，用于極微量瘦素的定量。本法具有靈敏度高、特異性強(qiáng)、準(zhǔn)確性好等優(yōu)點(diǎn)，目前國內(nèi)已有測(cè)定瘦素的放免試劑盒，被廣泛采用。（2）酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）。以酶代替放射性核素作為標(biāo)記物，利用酶標(biāo)儀讀取酶與底物反應(yīng)后吸光度的變化，通過查標(biāo)準(zhǔn)曲線求瘦素水平。與RIA法相比，避免了放射性核素的污染，縮短反應(yīng)時(shí)間。但對(duì)實(shí)驗(yàn)條件和技術(shù)人員的要求較嚴(yán)，且結(jié)果不穩(wěn)定，試劑價(jià)格比RIA試劑盒昂貴。（3）免疫印跡法。結(jié)合十二烷基磺酸鈉2聚丙烯酰胺凝膠電泳（SDS 2PAGE）的高分辨率和ELISA法的高特異性，屬于免疫沉淀法，只能半定量，且敏感性較差，在臨床和科研中應(yīng)用較少。

1.4 瘦素抵抗：瘦素抵抗是指體內(nèi)存在高瘦素血癥以及對(duì)瘦素減少體重的信號(hào)反應(yīng)能力降低，大多數(shù)肥胖者和嚙齒類動(dòng)物存在此現(xiàn)象。大致可歸納以下幾個(gè)原因：（1）血管內(nèi)缺陷。血管內(nèi)可能存在瘦素抗體、瘦素拮抗劑。有學(xué)者指出血清中存在某種瘦素結(jié)合物，其與瘦素的可逆性結(jié)合可以減弱瘦素的生物活性。（2）血腦屏障對(duì)瘦素的通透代償性降低。高瘦素血癥的小鼠對(duì)鞘內(nèi)注射外源瘦素敏感，對(duì)靜脈注射瘦素卻產(chǎn)生抵抗。高甘油三酯妨礙瘦素轉(zhuǎn)運(yùn)而引起瘦素抵抗。（3）瘦素與受體結(jié)合后產(chǎn)生的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)缺陷。有研究顯示：瘦素的抵抗?fàn)顟B(tài)與細(xì)胞因子信號(hào)抑制子（SOCS）的功能增強(qiáng)有緊密關(guān)系，將SOCS基因敲除后，動(dòng)物對(duì)外周瘦素的敏感性增加，即使高脂飼養(yǎng)，其脂肪利用、胰島素水平、糖耐量也都有顯著改善。（4）衰老相關(guān)的瘦素抵抗。伴隨衰老，瘦素的下游分子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子（STATs）的活性逐漸減弱，造成瘦素敏感性逐漸降低。（5）存在于NPY（下丘腦弓狀核分泌神經(jīng)肽Y）或其他方面的異常，亦即受體后缺陷。一些瘦素抵抗的肥胖病人雖未見瘦素受體異常，但對(duì)外源性給予的瘦素亦無反應(yīng)，可能是下丘腦受體后信號(hào)傳導(dǎo)障礙。

1.5 瘦素的生理功能：瘦素是一種多靶器官、功能廣泛的蛋白激素，近期研究發(fā)現(xiàn)，在豬的下丘腦、垂體、子宮體、卵巢、肝、腎、胰、腎上腺、心、小腸、骨髓、肌肉及脂肪組織等均有OBR mRNA表達(dá)，提示瘦素在體內(nèi)可能參與多種代謝調(diào)節(jié)。并通過中樞與外周雙重作用實(shí)現(xiàn)對(duì)機(jī)體的功能調(diào)節(jié)。瘦素的中樞作用通過與下丘腦OB－R結(jié)合，影響神經(jīng)肽Y等多種神經(jīng)內(nèi)分泌激素的分泌，引起一系列對(duì)肥胖做出的生理反應(yīng)，即攝食減少、耗能增加、體質(zhì)量減輕及交感神經(jīng)功能加強(qiáng)，進(jìn)而引起去甲腎上腺素釋放增加，激動(dòng)脂肪細(xì)胞膜上的β3腎上腺素能受體，使大量貯存能量轉(zhuǎn)變成熱能釋出，達(dá)到耗能降脂的目的。由于OB－R的廣泛分布使人們推測(cè)其可能有外周生理作用，可能是通過外周OB－R影響胰島素釋放，葡萄糖吸收和糖代謝等。同時(shí)發(fā)現(xiàn)瘦素與骨代謝、生殖和發(fā)育、免疫反應(yīng)及循環(huán)系統(tǒng)的改變也有關(guān)。

1.6 瘦素代謝的影響因素：正常人瘦素水平與體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、性別、年齡和體脂水平有關(guān)。BMI是影響瘦素的主要因素之一，與瘦素水平呈顯著正相關(guān)。女性高于男性，幾乎是男性的2～3倍。青春發(fā)育期前，無論男、女血清瘦素均隨年齡增長而升高，在瘦素、促卵泡生成素（FSH）、促黃體生成素（LH）、睪酮（T）P雌二醇（E2）四種激素中，瘦素可能作為青春期啟動(dòng)的允許因子首先升高。青春發(fā)育期女性的瘦素水平隨年齡的增大而遞增，體脂水平也逐漸升高，以維持排卵和受孕的需要；男性則先升高后下降。進(jìn)入成年后，瘦素水平與年齡的變化差異不顯著，老年人有減低趨勢(shì)，但無顯著性差異。

2 瘦素與肥胖相關(guān)疾病的關(guān)系

在肥胖病人中，其絕對(duì)血清瘦素水平是高的。這可能是由于激素通過血腦屏障時(shí)的障礙或受體后的缺陷所致。另外，低鈍的晝夜波動(dòng)和較低的脈沖頻率也引起肥胖的一個(gè)原因。雖然持續(xù)的或波動(dòng)的瘦素作用效果尚未測(cè)試，但已有報(bào)道，波動(dòng)性胰島素和胰高血糖素的注射對(duì)葡萄糖代謝有很大的作用，而每小時(shí)1次注射Gn RH更可取得極佳的刺激垂體的效果，而持續(xù)注入GnRH卻反而降低了垂體的敏感性，影響其功能。因此可以相信，有節(jié)律波動(dòng)的血漿瘦素能促進(jìn)其通過血腦屏障的運(yùn)輸并保持終末效應(yīng)器官的敏感性，而異常的瘦素節(jié)律則引起瘦素拮抗并最終導(dǎo)致或加重肥胖。肥胖不僅與瘦素的絕對(duì)水平密切相關(guān)，而且可能與瘦素的晝夜波動(dòng)及脈沖頻率有一定的因果關(guān)系。

2.1 瘦素與高血壓：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，缺乏瘦素的肥胖小鼠動(dòng)脈壓顯著下降。近年，一項(xiàng)在日本年輕男性中做的橫斷面調(diào)查發(fā)現(xiàn)，高血壓患者血清瘦素質(zhì)量濃度顯著高于正常血壓者，改變血漿瘦素水平可能對(duì)調(diào)節(jié)年輕男性的血壓水平具重要作用。

2.2 瘦素與2型糖尿病：有研究認(rèn)為肥胖是糖尿病的前趨，容易出現(xiàn)糖尿病，這是因?yàn)橐葝u長期被迫分泌大量胰島素，勉強(qiáng)維持了糖代謝的需要，又增加了脂肪的庫存，這樣長期下去胰島出現(xiàn)分泌衰竭，發(fā)生糖尿病。實(shí)驗(yàn)證明，沒有糖尿病的肥胖患者，胰島素分泌量比正常人多4倍。

瘦素是脂肪－胰島素軸調(diào)節(jié)機(jī)制中的中介激素，提示肥胖基因和糖尿病的關(guān)系密切。肥胖的2型糖尿病患者的發(fā)病機(jī)制可解釋為瘦素抑制胰島素分泌能力下降，從而導(dǎo)致高胰島素血癥和胰島素抵抗，進(jìn)一步發(fā)展為2型糖尿病。

2.3 瘦素與腦梗死：瘦素、瘦素抵抗和胰島素抵抗，使血壓、血糖、血脂、血黏度升高和血液流變學(xué)改變，促進(jìn)了腦血管病的發(fā)生。Stefan等研究發(fā)現(xiàn)，血清高瘦素水平是第1次腦出血患者的危險(xiǎn)因素之一。國內(nèi)也有研究報(bào)道，急性腦血管病患者血清瘦素水平高于對(duì)照組。

［1］ Zhang Y，Proenca R，Maffei M，et al.Positional cloning of the mouse obsese gene and its human homologue.Nature，1994，372（6505）：425－432

［2］ 周艷.瘦素及其研究進(jìn)展［J］.醫(yī)學(xué)綜述，2004，10（1）：49－52